肿瘤微环境响应性诊疗制剂的设计以及体外评估
发布时间：2021-11-28 15:13
基于癌症高患病率和死亡率,人们对关于癌症的诊断与治疗越发关注。随着人们对癌症深入研究发现癌症细胞与正常细胞的生理环境与理化性质存在差异性,如pH值差异、GSH含量和酶的表达等。而对于当下,化学治疗呈现出大的趋势。然而,传统的化学治疗方式存在许多缺点,导致了治疗者难以估计的负担。所以,多功能化的纳米治疗体系越来越受人们重视,很好地改善治疗药物本身的缺点如:缺乏生物特异性、水的不良溶等问题改善癌症的治疗效果和安全性。本论文中采用不同的材料（天然线性聚糖、人工聚合微球和易得荧光碳量子点）构建了不同结构的药物递送体系,采用不同载药方式（静电吸附、腙键、席夫碱等）高效的负载抗癌药物阿霉素（DOX）;与此同时,引入不同的荧光物质（罗丹明衍生物、荧光碳量子点）实现药物递送的体系的中实时监测的诊断与治疗一体化。本论文主要讨论下面几部分。首先,选用天然线性聚糖海藻酸为基体,采用高碘酸钠氧化法获得部分醛基化的海藻酸盐,PEG化的靶向叶酸（FA）与荧光单体罗丹明B（RhB）衍生物分别接枝到海藻酸盐骨架上,然后采用酰胺化法将胱胺交联构建还原敏感的纳米水凝胶。最后采用酸敏感的席夫碱键将抗癌药物阿霉素高效的负载海...
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：147 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
（a）概述由金属颗粒、无机盐和聚合物等各种各样药物传递系统
性。1.1.1pH刺激性体内生理微环境pH值变化是一个非常重要的生理调节参数，例如正常组织和某些病灶部位之间、细胞外生理环境与细胞内某些细胞器之间以及肠道和肠胃之间都存在差异性。众所周知，细胞外生理环境和细胞质（7.4）、溶酶体（4.5-5.5）和细胞核（5.5-6.0）存在pH值的差异。肿瘤组织或癌细胞内快速的糖酵解供能以及在厌氧环境体系都导致肿瘤细胞内中产出大量乳酸，造成胞内大量H+排除形成酸性肿瘤细胞外微环境[51]，更甚者在肿瘤组织中不足血液供应和阻碍性淋巴引流也进一步造成了肿瘤酸性微环境[52]，从图1-2可知，肿瘤细胞外与炎症部位（6.0）的pH值都低于正常组织（7.4），肿瘤胞内pH值都低于正常胞内。图1-2比较正常细胞与肿瘤细胞内pH值差异[52]基于以上的现象，pH已经成为刺激响应纳米粒子的内源触发因子而被广泛的探究，当药物递送到肿瘤部位时pH触发响应并释放抗癌药物，达到有效的抑制癌细胞生长与繁殖，从而降低全身细胞毒性。所以当前关于pH响应药物递送体系的生物医学材料得到广泛的研究，但是pH响应型药物递送体系的制备离不开材料科学的研究。鉴于pH值的差异，该纳米递送材料发生不同理化性质的变化，如材料物理特性变化如形貌、粒径大小以及柔韧性等，例如，Griset等人采用pH刺激纳米粒子发生溶胀，触发包覆疏水抗癌药物紫杉醇释放，从而到达阻碍肺癌细胞生长[53]。此外，pH触发刺激材料发生化学性质变化如表面电势反转[54-55]、亲/疏链转变，材料崩解[56]等。Zhao等人以天然壳聚糖为基体，采用简易法制备PEG化壳聚糖，自组装过程中形成纳米胶束，在pH5.0条件下触发纳米胶束崩解，DOX持续释放；而在中性条件下（pH7.4）纳米胶束稳定，药物低渗漏（降低正常细胞副作用）[57]。Wu等人构建了PE
诚煊π哉锪浦萍恋纳杓埔约疤逋馄拦?5左右）纳米胶束，在pH=6.4-6.8条件下氨基官能团被质子化导致聚氨酯链溶解性增强，出现胶束化与去胶束化之间的转变使其药物释放[58]。除了上述情况之外，抗癌药物小分子用pH敏感键共价到聚合物链上制备出pH刺激响应药物递送体系。腙键、席夫碱、原酸酯、乙烯醚和磷酰胺[59-64]等一系列酸敏感键可有效的接枝抗癌药物（如：DOX），pH控制药物释放实现癌细胞强的细胞毒性。Lee等人[65]报道了超支化双亲水嵌段共聚物聚环氧乙烷-超支化-聚甘油（PEO-hb-PG）的药物递送体系（图1-3），采用酸敏感腙键方式接枝DOX，自组装方式构建新型纳米胶束，使其具有pH触发DOX释放，强的细胞毒性和DOX释放后形成亲水结构易于肾脏渗透等优点。Ma等人构建了新型触发响应和生物降解聚磷脂-抗癌药物的前药纳米递送体系[66]。关于双药递送体系，Shen等人通过酯键方式将喜树碱与短PEG链相连构建脂质体NPs，随后封装疏水药物阿霉素[67]，当在pH<5和/或酯酶中迅速降解并释放药物。同样地，Bruye等人合成了一系列正交酯模型化合物在pH4.5~7.4之间时存在不同水解速率并释放抗癌药物[68]。图1-3阿霉素（DOX）偶联到超支化双亲水嵌段共聚物、自组装成胶束以及细胞内pH触发DOX释放[65]构建多类型pH响应聚合物的纳米颗粒已经被广泛的研究。Wei等人[69]提出利用包埋抗癌药物小分子于纳米药物载体，来提高药物递送效率和减少药物传输过程中的副作用，制备出酸性环境控制释放的纳米水凝胶。选用单体N-[（2,2-二甲基-1,3-二恶烷）甲基]丙烯酰胺（DMDOMA）合成酸敏感缩醛基的纳米水凝胶，在酸性状态下，纳米水凝胶完全降解；而在正常生理环境中纳米水凝胶稳定存在。纳米水凝胶具有良好的生物相容性，载药纳?
【参考文献】：
期刊论文
[1]Facile preparation of pH-responsive PEGylated prodrugs for activated intracellular drug delivery[J]. Yue Song,Dian Li,Jinlin He,Mingzu Zhang,Peihong Ni. Chinese Chemical Letters. 2019(12)
[2]The acidic tumor microenvironment: a target for smart cancer nano-theranostics[J]. Liangzhu Feng,Ziliang Dong,Danlei Tao,Yicheng Zhang,Zhuang Liu. National Science Review. 2018(02)
本文编号：3524655
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：147 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
（a）概述由金属颗粒、无机盐和聚合物等各种各样药物传递系统
性。1.1.1pH刺激性体内生理微环境pH值变化是一个非常重要的生理调节参数，例如正常组织和某些病灶部位之间、细胞外生理环境与细胞内某些细胞器之间以及肠道和肠胃之间都存在差异性。众所周知，细胞外生理环境和细胞质（7.4）、溶酶体（4.5-5.5）和细胞核（5.5-6.0）存在pH值的差异。肿瘤组织或癌细胞内快速的糖酵解供能以及在厌氧环境体系都导致肿瘤细胞内中产出大量乳酸，造成胞内大量H+排除形成酸性肿瘤细胞外微环境[51]，更甚者在肿瘤组织中不足血液供应和阻碍性淋巴引流也进一步造成了肿瘤酸性微环境[52]，从图1-2可知，肿瘤细胞外与炎症部位（6.0）的pH值都低于正常组织（7.4），肿瘤胞内pH值都低于正常胞内。图1-2比较正常细胞与肿瘤细胞内pH值差异[52]基于以上的现象，pH已经成为刺激响应纳米粒子的内源触发因子而被广泛的探究，当药物递送到肿瘤部位时pH触发响应并释放抗癌药物，达到有效的抑制癌细胞生长与繁殖，从而降低全身细胞毒性。所以当前关于pH响应药物递送体系的生物医学材料得到广泛的研究，但是pH响应型药物递送体系的制备离不开材料科学的研究。鉴于pH值的差异，该纳米递送材料发生不同理化性质的变化，如材料物理特性变化如形貌、粒径大小以及柔韧性等，例如，Griset等人采用pH刺激纳米粒子发生溶胀，触发包覆疏水抗癌药物紫杉醇释放，从而到达阻碍肺癌细胞生长[53]。此外，pH触发刺激材料发生化学性质变化如表面电势反转[54-55]、亲/疏链转变，材料崩解[56]等。Zhao等人以天然壳聚糖为基体，采用简易法制备PEG化壳聚糖，自组装过程中形成纳米胶束，在pH5.0条件下触发纳米胶束崩解，DOX持续释放；而在中性条件下（pH7.4）纳米胶束稳定，药物低渗漏（降低正常细胞副作用）[57]。Wu等人构建了PE
诚煊π哉锪浦萍恋纳杓埔约疤逋馄拦?5左右）纳米胶束，在pH=6.4-6.8条件下氨基官能团被质子化导致聚氨酯链溶解性增强，出现胶束化与去胶束化之间的转变使其药物释放[58]。除了上述情况之外，抗癌药物小分子用pH敏感键共价到聚合物链上制备出pH刺激响应药物递送体系。腙键、席夫碱、原酸酯、乙烯醚和磷酰胺[59-64]等一系列酸敏感键可有效的接枝抗癌药物（如：DOX），pH控制药物释放实现癌细胞强的细胞毒性。Lee等人[65]报道了超支化双亲水嵌段共聚物聚环氧乙烷-超支化-聚甘油（PEO-hb-PG）的药物递送体系（图1-3），采用酸敏感腙键方式接枝DOX，自组装方式构建新型纳米胶束，使其具有pH触发DOX释放，强的细胞毒性和DOX释放后形成亲水结构易于肾脏渗透等优点。Ma等人构建了新型触发响应和生物降解聚磷脂-抗癌药物的前药纳米递送体系[66]。关于双药递送体系，Shen等人通过酯键方式将喜树碱与短PEG链相连构建脂质体NPs，随后封装疏水药物阿霉素[67]，当在pH<5和/或酯酶中迅速降解并释放药物。同样地，Bruye等人合成了一系列正交酯模型化合物在pH4.5~7.4之间时存在不同水解速率并释放抗癌药物[68]。图1-3阿霉素（DOX）偶联到超支化双亲水嵌段共聚物、自组装成胶束以及细胞内pH触发DOX释放[65]构建多类型pH响应聚合物的纳米颗粒已经被广泛的研究。Wei等人[69]提出利用包埋抗癌药物小分子于纳米药物载体，来提高药物递送效率和减少药物传输过程中的副作用，制备出酸性环境控制释放的纳米水凝胶。选用单体N-[（2,2-二甲基-1,3-二恶烷）甲基]丙烯酰胺（DMDOMA）合成酸敏感缩醛基的纳米水凝胶，在酸性状态下，纳米水凝胶完全降解；而在正常生理环境中纳米水凝胶稳定存在。纳米水凝胶具有良好的生物相容性，载药纳?
【参考文献】：
期刊论文
[1]Facile preparation of pH-responsive PEGylated prodrugs for activated intracellular drug delivery[J]. Yue Song,Dian Li,Jinlin He,Mingzu Zhang,Peihong Ni. Chinese Chemical Letters. 2019(12)
[2]The acidic tumor microenvironment: a target for smart cancer nano-theranostics[J]. Liangzhu Feng,Ziliang Dong,Danlei Tao,Yicheng Zhang,Zhuang Liu. National Science Review. 2018(02)
本文编号：3524655
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