雌激素受体调控哺乳动物卵母细胞第一次减数分裂进程的研究
本文关键词：雌激素受体调控哺乳动物卵母细胞第一次减数分裂进程的研究 出处：《中国农业大学》2016年博士论文 论文类型：学位论文
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【摘要】：减数分裂是生殖细胞特有的分裂方式。哺乳动物的卵母细胞早在胚胎时期就进入第一次减数分裂,但随后却被阻滞在第一次减数分裂前期的双线期。与此同时,卵母细胞被周围的体细胞包裹形成原始卵泡。自此之后,卵母细胞在卵泡中逐渐生长发育,直到性成熟后促性腺激素峰的到来才恢复第一次减数分裂,接着卵母细胞被排到输卵管中等待受精。目前发现卵母细胞减数分裂进程的异常,尤其是卵母细胞第一次减数分裂阻滞与恢复的异常可能会导致雌性动物繁殖率的下降或人类不孕不育等疾病,因此研究卵母细胞第一次减数分裂的阻滞与恢复具有非常重要的理论意义及临床应用意义。卵母细胞减数分裂进程受促性腺激素(促卵泡激素FSH和促黄体激素LH)的严格调控。最近的研究发现,钠肽系统中的C-型钠肽及其II-型受体(NPPC/NPR2)在维持卵母细胞第一次减数分裂阻滞的过程中起关键作用。尽管有研究表明促性腺激素可以通过调控NPPC及NPR2的表达来调控卵母细胞减数分裂的进程,但遗憾的是,目前对于哪些因子介导了促性腺激素对NPPC及NPR2的调控及其相关的调控机制仍不清楚。针对这一科学问题,我们开展了本论文的研究。研究发现雌二醇及其受体(E2-ERs)信号通路在调控小鼠及人的卵母细胞减数分裂进程的过程中起着重要的作用。研究表明,在正常生理状态下,E2-ERs信号通路可以通过促进NPPC及NPR2的表达来抑制卵母细胞第一次减数分裂的恢复,且这一过程受促性腺激素的调控。接着,通过体外培养、CHiP及双荧光素酶报告基因检测等实验发现E2-ERs通过与Nppc及Npr2基因的启动子序列结合直接促进Nppc及Npr2基因的转录。进一步研究发现,当在体外培养颗粒细胞时,E2对Nppc及Npr2基因的上调作用在雌激素受体敲除(ERKO)小鼠的颗粒细胞中受到明显的抑制；同时,敲除鼠卵巢内Nppc及Npr2基因的含量显著降低。更重要的是,当在体外培养ERKO小鼠的卵丘卵母细胞复合体(COCs)时,由E2抑制的卵母细胞成熟比率明显降低,且ERKO小鼠的卵母细胞发生了减数分裂提前恢复的现象。在人的颗粒细胞中也得到了类似的结果,结果表明人颗粒细胞中的ERs同样受促性腺激素的调控,且E2-ERs也可以促进细胞中Nppc及Npr2基因的表达,这说明E2-ERs可能在调控人类卵母细胞减数分裂的过程中也起到了重要的作用。最后,本研究发现促性腺激素可以通过下调ERs的表达来促进卵母细胞的成熟。有意思的是,我们还发现由于FSH在体内、外对ERs表达的调控不同导致了其在体内、外卵母细胞成熟的过程中发挥了不同的功能,这一结果同时也印证了E2-ERs信号通路在卵母细胞减数分裂恢复过程中的重要作用。本论文的研究证明,E2-ERs通过调控NPPC及NPR2的表达介导了促性腺激素调控的卵母细胞成熟过程。这一结果对于阐明卵母细胞第一次减数分裂的内在调控机制具有重要的科学意义,并为临床上卵母细胞体外成熟技术的应用提供了新思路。
【学位授予单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：Q954.4
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，本文编号：1330001
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