Dishevelled蛋白C末端结构在Wnt信号通路中的功能研究
本文关键词：Dishevelled蛋白C末端结构在Wnt信号通路中的功能研究 出处：《山东大学》2017年博士论文 论文类型：学位论文
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【摘要】：Dishevelled(Dv1或Dsh)作为一个关键的中间信号分子介导不同Wnt信号通路的激活,它包括三个高度保守的结构域DIX、PDZ和DEP,其中DIX结构域介导经典Wnt信号,DEP结构域在非经典Wnt信号通路中起作用,而中间的PDZ结构域在两种通路中都起作用。Dv1的C末端结构从无脊椎动物到脊椎动物也高度保守,但是它在调控不同Wnt信号通路激活中的功能依然不清楚。本研究首先通过构建Dv1不同缺失突变体来研究C末端结构在经典和非经典Wnt信号通路中的功能。结果表明C末端结构的缺失导致Dv1在经典Wnt信号中的活性下调,特别是C末端缺失最后8个氨基酸的突变体Xdsh-CA8与野生型Dv1相比能明显下调经典Wnt信号的激活,且具有剂量依赖效应。而Xdsh-CA8与野生型Dv1相比,更容易影响斑马鱼胚胎原肠期细胞的集中延伸运动诱导PCP缺陷,增强非经典Wnt/PCP信号活性。这些结果表明Dv1蛋白C末端结构差异调节Wnt信号活性。由于本课题组之前报道了 Dv1的构象变化是由其高度保守的PDZ结构域结合C末端引起,这对于信号的特异性非常重要。因此,在本研究中我们提供了进一步的证据表明Dv1的C末端与PDZ结构域的结合导致Dv1在Wnt信号通路中的自我抑制。强制结合C末端与PDZ结构域(突变体Xdsh268/735C形成闭合型构象),降低了 Dv1在经典Wnt和非经典Wnt/PCP信号中的活性,而干扰C末端与PDZ结构域的相互作用(突变体Xdsh-RFP或Xdsh-GFP或Xdsh-CA8形成开放型构象),释放了 Dv1的自我抑制,削弱了其在经典Wnt信号中与LRP6的功能互作,但增加了 Dv1在Wnt/PCP信号中的特异性,这与增强的Dv1膜定位密切相关。因此,我们的结果阐明了 Dv1最后C末端结构介导的自我抑制在经典Wnt/β-catenin和非经典Wnt/PCP信号通路中具有不同的调控作用。总之,本论文的研究结果强调了 C末端结构在维持Dv1至合适的自我抑制状态的重要性,从而有利于其它相互作用因子共同调节信号特异性的转换。更重要的是,该结果暗示了 C末端标记的Dv1融合蛋白广泛应用于研究Dv1的功能和亚细胞定位可能不能真实反映野生型Dv1的作用,因为这些蛋白不能自我抑制。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：Q78
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，本文编号：1331941
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