孤核受体NR4A1在胰岛β细胞中的功能与调控的机制研究

发布时间：2016-12-01 09:25

  本文关键词：孤核受体NR4A1在胰岛β细胞中的功能与调控的机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《山东大学》 2015年

孤核受体NR4A1在胰岛β细胞中的功能与调控的机制研究

于聪  

【摘要】：目前,NR4A1在调节细胞凋亡中的作用尚有争议。胰腺p细胞中的内质网(ER)经常面临各种不利条件,如高浓度的游离脂肪酸(FFA)和持续的高血糖,而严重的内质网应激导致胰岛β细胞凋亡。本研究的目的是分析NR4A1在内质网应激介导的β细胞凋亡中的作用,并探索相关的机制。我们证实,用内质网应激诱导剂毒胡萝卜素(TG)或棕榈酸(PA)处理MIN6细胞和小鼠胰岛可导致NR4A1的mRNA和蛋白质水平增高。MTT结果表明在MIN6细胞中过表达NR4A1能够抵抗由TG或PA诱导的细胞损失；TUNEL实验结果表明,NR4A1过表达也能防止内质网应激诱导的细胞凋亡。利用siRNA敲出MIN6细胞中NR4A1的表达以及利用NR4A1敲除小鼠进一步证实了上述结论。在MIN6细胞中过表达NR4A1可降低TG或PA引起的C/EBP同源蛋白(CHOP)的表达和Caspase3的活化。在MIN6细胞和小鼠胰岛中过表达NR4A1可导致SURVIVIN表达的上调。我们证实在SURVIVIN的启动子上(-1872bp至-1866bp)有一个NR4A1的结合位点,免疫共沉淀实验表明,NR4A1与SURVIVIN启动子有物理结合。综上所述,NR4A1通过上调SURVIVIN的表达和下调CHOP的表达来保护胰岛p细胞免受内质网应激介导的细胞凋亡,我们称之为“正向的和负向的调节”。第一部分胰岛β细胞中NR4A1与内质网应激的关联研究目的：内质网应激诱导剂对NR4A1的表达的影响以及NR4A1对内质网应激引起的p细胞凋亡的作用。研究内容：1. 用内质网应激诱导剂TG (0.5μM)或PA (0.4m)分别处理MIN6细胞,收取不同时间点样品,提取RNA和蛋白,分别用荧光定量PCR和Western blot检测随TG或PA刺激时间的延长,NR4A1以及内质网应激标志分子CHOP在mNA和蛋白水平的表达变化。2.取16周龄的C57BL/6J小鼠,断颈处死,提取并分离纯化小鼠胰岛,将所提取胰岛平均分组,用0.5 μM TG或0.4 mM PA分别处理不同时间,提取RNA,用荧光定量PCR法检测内质网应激标志分子BIP, CHOP以及NR4A1的表达变化。3.取16周龄的C57BL/6J小鼠,断颈处死,提取并分离纯化小鼠胰岛,0.5 μM TG或对照溶剂DMSO分别处理6小时,收集胰岛细胞,用胰岛素一抗及NR4A1一抗双染,检测NR4A1在胰岛p细胞中被诱导表达的情况。4.用过表达NR4A1的慢病毒感染MIN6细胞,建立稳定过表达NR4A1的MIN6细胞克隆,用0.5μMTG或0.4 mM PA分别处理不同时间,用MTT方法检测细胞的存活率；用0.5 μM TG或0.4 mM PA处理过表达NR4A1的MIN6细胞及对照细胞24小时,用TUNEL法检测细胞凋亡比率。5. 用0.5 μM TG或0.4mMPA分别处理稳定过表达NR4A1的MIN6细胞及对照细胞,分别在Oh,3h,6h,9h,12 h,24h收取蛋白,用Western blot检测NR4A1及细胞凋亡标志分子Caspase3(活化形式)的表达变化。6.用过表达NR4A1的腺病毒及对照腺病毒(只表达GFP)瞬时感染MIN6细胞48小时,用0.5μM TG或0.4 mM PA分别处理,分别在Oh,6h,12h,24h收取蛋白,用Western blot检测NR4A1及细胞凋亡标志分子Caspase3(活化形式)的表达变化。7.用编码NR4A1-siRNA的慢病毒和对照病毒感染MIN6细胞,建立成功沉默NR4A1的克隆细胞和对照细胞,分别用0.5μM TG或0.4 mM PA处理,用MTT方法检测细胞存活率。8. 用0.5μM TG或0.4 mM PA分别处理沉默NR4A1的MIN6细胞及对照细胞,分别在Oh,6h,12h,24h收取蛋白,用Western blot检测NR4A1及Caspase3活化形式的表达变化。9.取16周龄的C57BL/6J小鼠,断颈处死,提取并分离纯化小鼠胰岛,用过表达NR4A1的腺病毒及对照腺病毒(只表达GFP)瞬时感染48小时,再分别用0.5μM TG或0.4 mMPA处理20小时,收集小鼠胰岛细胞,用TUNEL法检测细胞凋亡比率。10.取16周龄NR4A1全身敲除小鼠及野生型小鼠,断颈处死,提取并分离纯化胰岛细胞,合理分组后,一组提取RNA, RT-PCR检测NR4A1表达水平,其余胰岛细胞分别用0.5μM TG或0.4 mM PA处理20小时,收集小鼠胰岛细胞,TUNEL方法检测细胞凋亡比率。11.用0.5 μM TG处理稳定过表达NR4A1的细胞,分别于0h,3h,6 h收集蛋白样品,用核质蛋白分离试剂盒分离蛋白样品,观察NR4A1在细胞中的定位。研究结果：1.用0.5 μM TG处理MIN6细胞后,可诱导NR4A1表达升高,其mRNA水平在1小时即有明显升高,2小时达到最高峰,其蛋白水平则逐渐升高,CHOP也明显升高,说明0.5 pM TG成功诱导了内质网应激的发生；用0.4 mM PA处理MIN6细胞也可诱导NR4A1表达升高,在16小时达到高峰,同时CHOP也明显升高。2.分离纯化小鼠胰岛后,用0.5μMTG处理后,NR4A1的mRNA在0.5 h即有明显升高,内质网应激标志分子BIP和CHOP也明显升高；用0.4 mM PA处理后,NR4A1在6小时即有明显升高,CHOP也显著升高。3.0.5μMTG能诱导NR4A1表达升高(绿色),而DMSO并不能诱导NR4A1表达升高,并且NR4A1大部分与胰岛素(红色)共定位。4.成功建立稳定过表达NR4A1的MIN6细胞株,过表达NR4A1的细胞称为OV细胞,对照细胞称为NC细胞。MTT结果显示,用0.5μM TG或0.4 mM PA处理后,OV细胞的存活率明显高于NC细胞；TUNEL结果也显示,TG或PA处理后NC细胞的凋亡阳性率明显高于OV细胞。5. Western blot结果显示,用0.5μM TG或0.4 mM PA处理NC及OV细胞,OV细胞中NR4A1的表达水平明显高于NC细胞,而凋亡标志性分子Caspase3活化形式(17KDa的Caspase3)的表达却明显低于NC细胞。6. Western blot结果显示,用0.5μM TG或0.4 mM PA处理腺病毒感染的MIN6细胞,Ad-NR4A1感染的细胞中NR4A1的表达水平明显高于对照细胞,而凋亡标志性分子17KDa的Caspase3却明显低于对照细胞。7.成功建立沉默NR4A1的MIN6细胞克隆(称为KD细胞)及对照细胞(称为CON细胞),MTT结果显示TG和PA处理后,沉默NR4A1后细胞的存活率明显低于对照细胞。8. Western blot结果显示,用0.5μM TG或0.4 mM PA处理CON及KD细胞,KD细胞中Caspase3的活化形式,即17KDa Caspase3的表达要明显高于CON细胞。9.用腺病毒感染小鼠胰岛瞬时过表达NR4A1, TUNEL结果显示,TG或PA处理后,过表达NR4A1后胰岛细胞的凋亡细胞阳性率明显低于对照病毒感染的胰岛细胞。10.PCR结果显示在野生型小鼠胰岛中有NR4A1表达,而敲除小鼠的胰岛中无NR4A1的表达；TUNEL结果显示,用0.5μM TG或0.4μM PA处理小鼠胰岛后,NR4A1敲除的小鼠胰岛的凋亡阳性率明显高于野生型小鼠。11.核质分离后的Western blot结果显示,在OV细胞中,NR4A1集中分布在细胞核内,甚至在用0.5μM TG处理后,NR4A1仍主要分布在细胞核中。研究结论：1.无论在MIN6细胞还是小鼠胰岛β细胞中,内质网应激诱导剂TG和PA均可诱导NR4A1表达升高。2.过表达NR4A1可抵抗TG和PA引起的β细胞的凋亡,而沉默或敲除NR4A1后TG和PA更易导致细胞凋亡。第二部分NR4A1对UPR反应中各通路的影响研究目的：研究NR4A1是通过影响UPR反应中的哪一条信号途径来抵抗内质网应激引起的凋亡。研究内容：1. 用0.5μM TG处理稳定过表达NR4A1的MIN6细胞以及对照细胞,收集不同时间点的细胞样品,提取RNA,用荧光定量PCR法检测IRE1通路中sXBP1与tXBP1的比值变化,PERK通路中ATF4的表达变化以及ATF6通路中ATF6的表达变化。2. 用0.5μM TG处理稳定过表达NR4A1的MIN6细胞以及对照细胞,收集不同时间点的细胞样品,提取RNA和蛋白,分别以荧光定量PCR和western blot检测PERK通路中CHOP, eif2α以及其磷酸化形式(P-eif2α)的表达变化。3. 用0.5 μM TG处理沉默NR4A1的MIN6细胞及对照细胞,收集不同时间点样品,提取蛋白,western blot检测PERK通路中CHOP, P-eif2α以及17KDa Caspase3的表达变化。4.取稳定过表达NR4A1的MIN6细胞及对照细胞,提取RNA和蛋白,分别用荧光定量PCR和western blot检测蛋白磷酸酶1α (PPla)与生长停滞和DNA损伤诱导蛋白34(GADD34)的表达差异。研究结果：1.0.5 μM TG处理后,NC和OV细胞在3小时就都发生了XBP1的剪切,但NC和OV细胞中的sXBP1/tXBP1并没有明显差异；而PERK通路中的ATF4在TG处理后都有所提高,但在OV细胞中提高的幅度明显低于NC细胞；而ATF6在两组细胞中也无明显差异。2.0.5μM TG处理后,NC和OV细胞中的CHOP在mRNA和蛋白水平上均有明显升高,但是在OV细胞的表达要明显低于NC细胞；在TG的作用下,eif2α在两种细胞中并无明显区别,在NC细胞中eif2α持续磷酸化,而在OV细胞中从12小时开始,磷酸化的eif2α发生去磷酸化。3.0.5 μM TG处理后,沉默NR4A1的MIN6细胞中CHOP和Caspase3的表达水平明显高于对照细胞；eif2α的磷酸化水平表达也明显高于对照细胞。4.无论是RNA水平还是蛋白水平,NC与OV细胞中PPlα的表达并没有明显区别,而OV细胞中GADD34的表达要明显高于NC细胞；通过比对发现,在GADD34的启动子区有两个潜在的NR4A1的结合位点(TGACCT)。研究结论：1. NR4A1对UPR反应中IRE1 和ATF6通路无明显影响,但可以通过改变PERK通路中的相应分子的变化来抵抗内质网应激。2.过表达NR4A1可以使P-eif2α发生去磷酸化,推测NR4A1可能通过改变GADD34来影响eif2α的磷酸化。第三部分NR4A1对抗凋亡基因的影响研究目的：研究在胰岛p细胞中NR4A1能够调控哪些抗凋亡基因的表达来抵抗内质网应激引起的细胞凋亡。研究内容：1.提取过表达NR4A1的MIN6细胞及对照细胞的RNA和蛋白,荧光定量PCR和western blot检测NC及OV细胞中抗凋亡相关基因NF-κB, BCL-2, SURVIVIN的表达差异。2.用过表达NR4A1的腺病毒及对照病毒感染MIN6细胞48小时,收集蛋白样品,western blot检测NF-κB, BCL-2, SURVIVIN在蛋白水平上的差异表达。3. 取16周龄的C57BL/6J小鼠,断颈处死,提取并分离纯化小鼠胰岛,用过表达NR4A1的腺病毒及对照腺病毒瞬时感染48小时,提取RNA,以荧光定量PCR检测NF-κB, BCL-2, SURVIVIN在RNA水平的差异表达。4. 收取沉默NR4A1的MIN6细胞及对照细胞的蛋白,以western blot检测NF-κB, BCL-2, SURVIVIN在蛋白水平上的差异表达。5. 构建NF-kB, BCL-2, SURVIVIN的荧光素酶报告基因,通过软件预测各启动子上可能的NR4A1结合位点,在NC及OV细胞中分别共转各个报告基因以及海肾荧光素酶质粒(内参),24小时后用双荧光素酶报告基因试剂盒检测荧光数值。6.构建不同长度的SURVIVIN启动子报告基因,在NC及OV细胞中分别共转各个报告基因以及海肾荧光素酶质粒(内参),24小时后用双荧光素酶报告基因试剂盒检测荧光数值。7.用腺病毒Ad-NR4A1-HA及Ad-GFP感染MIN6细胞48小时,用ChIP沉淀能与NR4A1蛋白结合的片段,再用PCR扩增SURVIVIN启动子中包含NR4A1结合位点的片段。研究结果：1.在OV细胞中,NF-κB, BCL-2, SURVIVIN在RNA和蛋白水平上的表达都明显高于NC细胞。2. Ad-NR4A1感染的MIN6细胞中,NR4A1和SURVIVIN的表达都明显高于Ad-GFP感染的MIN6细胞。3. Ad-NR4A1感染的小鼠胰岛细胞中,NF-κB, BCL-2, SURVIVIN在RNA水平上的表达都明显高于对照细胞。4.在沉默NR4A1的细胞中,BCL-2及SURVIVIN在的蛋白水平的表达都明显低于对照细胞。5.双荧光素酶报告基因结果显示,NR4A1能增强SURVIVIN启动子的转录活性,而不改变NF-κB, BCL-2启动子的转录活性,通过软件分析,发现SURVIVIN的启动子上有一个NR4A1的潜在结合位点(-1872 bp至-1866 bp)。6.双荧光素酶报告基因结果显示,去掉NR4A1结合位点的SURVIVIN启动子(-1865 bp,-1500 bp,-100 bp)失去了转录活性,而-500 bp的启动子则仍具有转录活性；而保留-2000 bp至-501 bp和-100 bp至0 bp的启动子,包含结合位点,仍然具有转录活性。7.PCR结果显示,免疫共沉淀之后,在Ad-NR4A1-HA感染MIN6细胞的样品中能扩增出SURVIVIN启动子的特异性片段,而为Ad-GFP病毒感染的MIN6细胞样品不能。研究结论：NR4A1能够调控抗凋亡基因SURVIVIN, NF-κB及BCL-2的表达,且对SURVIVIN的调控是直接的,而对NF-κB, BCL-2的调控是间接的。

【关键词】：
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：Q343
【目录】：

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