生物大分子整合结构模拟方法的发展与运用

发布时间：2019-11-05 21:07

【摘要】：生物大分子通常参与行使细胞的许多生物功能及活动,它们的功能与其三维结构及构象变化息息相关。结构生物学家通常通过解析生物大分子在各种构象状态时的三维结构以更好地了解生物大分子及其复合物的结构与功能之间的关联。目前,多种生物物理学实验技术可以获得生物大分子的结构信息,其中包括:具有原子分辨率的实验技术如X射线晶体衍射和核磁共振(Nuclear magnetic resonance,NMR)等;一些低分辨率的实验技术如小角X射线散射(Small-angle X-ray scattering,SAXS)、化学交联质谱(chemical cross-linking coupled mass spectrometry,CXMS)和单分子荧光共振能量转移(Single-molecule fluorescence resonance energy transfer,SmFRET)等。对于很多较大的生物大分子体系,冷冻电镜(Cryo-electron microscopy,Cryo-EM)实验技术通常被用于获取它们较低分辨率的结构信息,而近年来随着冷冻电镜硬件及软件技术的飞速发展,越来越多生物大分子体系的近原子分辨率结构通过冷冻电镜得以解析。然而,有时仅仅依靠其中任何一种单一的方法难以获得生物大分子的原子结构信息,这时候,我们便需要整合各种分辨率的实验技术以阐释生物大分子的构象信息。近年来,随着实验技术和计算机技术的发展,"整合结构生物学(Integrative structural biology)"概念应运而生。"整合结构生物学"的关键在于通过计算机模拟整合已有的高分辨率及其它补充实验信息,也即"整合结构模拟(Integrative structural modeling)"。"整合结构模拟"的主要内容包括:打分函数、构象空间采样以及交叉验证。其中构象空间采样在过去几十年尽管取得了一系列重要的进展。但是由于生物大分子的高复杂度,如何高效快速地进行构象空间采样一直是一个难题。构象空间采样主要基于分子动力学模拟。由于生物大分子势能表面较为复杂,在有限的计算机资源条件下,常规的全原子分子动力学模拟难以对其构象空间进行充分采样,如何高效地对生物大分子构象空间采样一直是计算生物学的难点之一。对于空间尺度较大的生物大分子,其功能相关运动所需要的时间尺度可能也越大,为了充分采样,我们可以利用增强采样分子动力学模拟或者多尺度分子动力学模拟。在"整合结构模拟"的框架内,我们发展了以下空间采样及结构建模工具:基于主成分分析(PCA)的增强采样分子动力学模拟方法、基于贝叶斯理论的将多尺度粗粒化结构模型还原成全原子结构模型的方法、基于并联级联分子动力学模拟构象空间采样方法的通用结构建模工具。与此同时,我们尝试运用多尺度分子动力学模拟、结合SAXS等实验数据研究含有组蛋白变体H2A.B的核小体的动力学性质。
【图文】：

粗粒化分子动力学模拟也被广泛用于构象空间采样，尤其对于蛋白质复合逡逑物、膜蛋白质或蛋白质核酸复合物等具有较大构象变化的较大体系［４５＾。粗粒逡逑化的基本思路是简化生物大分子的空间自由度（如图１．２所示），并且简化生物逡逑大分子内部的相互作用，以加速对构象空间的采样。对于不同的体系以及研究逡逑目的，采用合适的粗粒化模型及力场，我们往往可以模拟空间尺度以及时间尺逡逑度都接近生物学现象或生物学功能相关的运动，从而获得常规分子动力学模拟逡逑难以打到的空间采样效果。逡逑５逡逑

通过平均得到一维散射图谱，通过Ｇｕｉｎｉｅｒ分析，傅里叶变换等＾逡逑作可以得到生物大分子在溶液中的整体结构信息，，？例如回旋半径（疋）、最大距逡逑离（Ｕ、体积和分子量等信息［＾］，如图１．３所示。由于样品制备不复杂，逡逑而且数据收集和处理过程较为快速，ＳＡＸｆ正成为高分辨率实验技术的一种重要逡逑互补手段［５１’５２］。虽然ＳＡＸＳ分辨率不高，但是通过合适的计算机模拟工具来进行逡逑生物大分子三维轮廓重构、蛋白质折叠子识别、己有高分辨率结构的柔性拟合、逡逑柔性生物大分子的系综优化以及生物大分子及其组装的模型搭建等ｍ＿１４’５３＿５７］。典逡逑型的ＳＡＸＳ实验如图１．１所示，Ｘ射线被样品溶液散射到检测器上，检测器则检逡逑测二维平面内Ｘ射线的散射强度，由于Ｘ射线波长较小，其散射角度一般较小逡逑（通常为０．邋１度到１０度）。由于生物大分子在溶液中取向趋向于平均，因此样逡逑品溶液的呈现各向同性，也因此二维平面散射强度可以进一步平均为一维散射逡逑强度函数／（ｑ），其中散射向量大小为ｑ邋＝邋４邋ｎ邋ｓｉｎ（邋０邋）／Ｘ，散射角度为２邋０，逡逑入为Ｘ射线波长。回旋半径可以通过对小角度区域内进行Ｇｕｉｎｉｅｒ分析估逡逑算
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：Q71

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本文编号：2556353