鸡CCCH型锌指抗病毒蛋白抗J亚群禽白血病病毒机制研究
发布时间：2020-12-10 10:36
禽白血病病毒J亚群（ALV-J）作为一种致瘤性反转录病毒,在临床上常造成被感染鸡出现持续性病毒血症,并伴随慢性炎症、免疫抑制和肿瘤多样化,其主要原因是病毒严重损害和抑制了机体的免疫应答机能。ALV-J的广泛流行及间歇性爆发给我国乃至世界养鸡产业造成了巨大的经济损失。调查显示,无疫苗的免疫抑制性病毒感染在动物及人群中广泛存在,遗憾的是,其防控方法或手段却依然贫乏。因此,鉴于免疫抑制病毒疫苗研发的失败,探索和开发有效的抗免疫抑制性病毒的药物对于防控此类病毒引发的疾病至关重要。宿主天然防御因子是机体抵抗外来病原体入侵的重要防线,CCCH型锌指抗病毒蛋白（CCCH-ZAP）,作为一种新发现的宿主天然防御因子,可通过捕获目标病毒的RNA并介导其降解发挥抗病毒作用。然而有关CCCH-ZAP抗病毒的研究依旧存在很大局限性,一是CCCH-ZAP抗病毒谱仍然停留在哺乳动物且基本均为体外研究,而面对其他物种病毒如禽白血病病毒以及处于机体复杂的体内环境中CCCH-ZAP能否发挥抗病毒活性并不清楚;二是对于CCCH-ZAP抗病毒途径认识还不够全面,仅从蛋白与核酸的互作角度揭示了其作用机制,而CCCH-ZAP与...
【文章来源】：山东农业大学山东省
【文章页数】：101 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
CCCH-ZAP降解m RNA示意图(Zhu,et al.,2008)
NFAT同源区NHR在细胞静息状态下是处于高度磷酸化的,这样可以保持NFAT处于无活性状态并分布于细胞质中。当外来抗原与细胞表面受体结合,如TCR、GPCR等,会引起细胞内Ca2+水平的持续升高,从而引起下游钙敏感蛋白(Ca2+sensor calmodulin,CaM)激活,而CaM会进一步激活CaN。CaN发挥磷酸酶作用使得NFAT同源区NHR的多磷酸残基去磷酸化,进而暴露NFAT核定位序列(nuclear localization sequence,NLS),形成入核(图2)。NFAT进入细胞核后会与Fos、Jun等其它转录因子协同启动靶基因转录(Gabriel et al.,2016)。与此对应的是,当NHR被磷酸化时将导致NFAT出核序列的暴露NLS的遮盖,最终使得NFAT发生细胞核到细胞质的核质移位。NFAT这种磷酸化和去磷酸化的双向调节机制,可使其在游离与细胞质和细胞核的同时,快速切换转录活性,高效调节靶基因表达。随着对NFAT认识的进一步深入,越来越多的NFAT调控机制被揭示。前面提到,新型蛋白激酶PKC-θ可以通过激活NFAT促进IL-2的产生。这表明NFAT不仅受Ca2+和CaN的调控,还受相关蛋白激酶的调控。尽管如此,不同的蛋白激酶对NFAT的调控机制也不同,甚至会出现相反的调控方式。蛋白激酶C-zeta(PKC-ζ)和原癌基因Cot/Tpl2激酶就是通过磷酸化NFAT,促使其发生核移位进而出核(Gómez-Casero et al.,2007)。再如IκB kinaseε(IKKε)可以促进NFAT磷酸化水平,抑制T细胞参与抗病毒反应(Zhang et al.,2016)。除此之外,蛋白的翻译后修饰,包括泛素化和泛素化修饰均可以调控NFAT活性(Neyret-Kahn et al.,2013)。
不同类型的蛋白激酶在参与细胞内信号转导过程中扮演着不同的角色,同类蛋白激酶所表现的生物学功能也具有一定的差异。例如同属于新型蛋白激酶的PKC-δ则以其广泛的促凋亡和抗恶性细胞增殖为大家熟知(Garg et al.,2014)。此外,PKC-δ还参与DNA损伤和受体介导的细胞死亡(Basu et al.,2010;Griner et al.,2007;Zhao et al.,2012)。新型PKCs与T细胞激活密切相关,目前研究最为广泛的是PKC-θ。在PKC家族中,PKC-θ是在T细胞中表达最为显著的一种,并且有报道称PKC-θ的过表达或抑制会影响T细胞系中IL-2启动子的激活(Baier-Bitterlich et al.,1996;Ghaffari-Tabrizi et al.,1999;Pfeifhofer et al.,2003;Werlen et al.,1998)。PKC-θ是建立免疫突触的组成部分,并且在控制AP-1和NF-κB活性方面有一定牵连(Brezar et al.,2015;Pfeifhofer et al.,2003)(图3)。当抗原刺激时,PKC-θ会有选择性地定位在免疫突触的中心位置(Monks et al.,1997),并且TCR/CD3的刺激对PKC-θ的募集酶功能活化至关重要(Coudronniere et al.,2000;Huang et al.,2002)。然而PKC-θ在受到TCR/CD3刺激后激活时并不像其它经典蛋白激酶或新型蛋白激酶的其它成员需要二酰甘油的参与(Nishizuka,1992),而是依靠PI-3K/Vav-1这样一条独特的信号转导途径来实现的(Villalba et al.,2000;Villalba et al.,2002)。对于不同的细胞类型或者不同的刺激性质,蛋白激酶C的激活机制及其所参与的细胞内信号转导类型可能表现出巨大差异(Garg et al.,2014)。与经典蛋白激酶有交叉共性的新型蛋白激酶其它亚型PKC-δ、PKC-ε、PKC-η在细胞凋亡、肿瘤生长和转移进程中参与着众多信号转导途径,但是它们与T细胞激活有着怎样的联系依旧知之甚少。因此,探寻新型蛋白激酶其它亚型与免疫系统的关系及是否参与免疫细胞激活的细胞内信号转导非常重要。
【参考文献】：
期刊论文
[1]近年来ALV-J的国内外研究进展[J]. 徐晴晴,王峰,孙培,王文秀. 中国兽医学报. 2018(09)
[2]活化T细胞核因子与肿瘤关系的研究进展[J]. 王建,柴嘉穗,张雅敏. 实用器官移植电子杂志. 2017(04)
[3]不同低温冷刺激对商品肉鸡法氏囊器官指数的影响[J]. 王长平,周清波,缪天淋,王波,王斌,韦春波. 黑龙江八一农垦大学学报. 2017(02)
[4]禽白血病病毒的亚群和准种多样性及其在不同选择压作用下的演变[J]. 崔治中. 生命科学. 2016(03)
[5]禽白血病病毒J亚群（ALV-J）免疫抑制特性研究[J]. 张利,刘青,王晓伟,王峰,陈洪博,成子强. 畜牧兽医学报. 2010(09)
[6]中国麻鸡中发现禽J亚群白血病[J]. 成子强,张利,刘思当,张玲娟,崔治中. 微生物学报. 2005(04)
博士论文
[1]J亚群禽白血病病毒诱导鸡免疫耐受的致病机制研究[D]. 何书海.山东农业大学 2019
硕士论文
[1]禽白血病病毒衣壳蛋白p27免疫抑制作用机理的初步研究[D]. 孙舒.扬州大学 2018
[2]禽白血病病毒衣壳蛋白p27生物学功能的初步研究[D]. 胡海.扬州大学 2016
本文编号：2908553
【文章来源】：山东农业大学山东省
【文章页数】：101 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
CCCH-ZAP降解m RNA示意图(Zhu,et al.,2008)
NFAT同源区NHR在细胞静息状态下是处于高度磷酸化的,这样可以保持NFAT处于无活性状态并分布于细胞质中。当外来抗原与细胞表面受体结合,如TCR、GPCR等,会引起细胞内Ca2+水平的持续升高,从而引起下游钙敏感蛋白(Ca2+sensor calmodulin,CaM)激活,而CaM会进一步激活CaN。CaN发挥磷酸酶作用使得NFAT同源区NHR的多磷酸残基去磷酸化,进而暴露NFAT核定位序列(nuclear localization sequence,NLS),形成入核(图2)。NFAT进入细胞核后会与Fos、Jun等其它转录因子协同启动靶基因转录(Gabriel et al.,2016)。与此对应的是,当NHR被磷酸化时将导致NFAT出核序列的暴露NLS的遮盖,最终使得NFAT发生细胞核到细胞质的核质移位。NFAT这种磷酸化和去磷酸化的双向调节机制,可使其在游离与细胞质和细胞核的同时,快速切换转录活性,高效调节靶基因表达。随着对NFAT认识的进一步深入,越来越多的NFAT调控机制被揭示。前面提到,新型蛋白激酶PKC-θ可以通过激活NFAT促进IL-2的产生。这表明NFAT不仅受Ca2+和CaN的调控,还受相关蛋白激酶的调控。尽管如此,不同的蛋白激酶对NFAT的调控机制也不同,甚至会出现相反的调控方式。蛋白激酶C-zeta(PKC-ζ)和原癌基因Cot/Tpl2激酶就是通过磷酸化NFAT,促使其发生核移位进而出核(Gómez-Casero et al.,2007)。再如IκB kinaseε(IKKε)可以促进NFAT磷酸化水平,抑制T细胞参与抗病毒反应(Zhang et al.,2016)。除此之外,蛋白的翻译后修饰,包括泛素化和泛素化修饰均可以调控NFAT活性(Neyret-Kahn et al.,2013)。
不同类型的蛋白激酶在参与细胞内信号转导过程中扮演着不同的角色,同类蛋白激酶所表现的生物学功能也具有一定的差异。例如同属于新型蛋白激酶的PKC-δ则以其广泛的促凋亡和抗恶性细胞增殖为大家熟知(Garg et al.,2014)。此外,PKC-δ还参与DNA损伤和受体介导的细胞死亡(Basu et al.,2010;Griner et al.,2007;Zhao et al.,2012)。新型PKCs与T细胞激活密切相关,目前研究最为广泛的是PKC-θ。在PKC家族中,PKC-θ是在T细胞中表达最为显著的一种,并且有报道称PKC-θ的过表达或抑制会影响T细胞系中IL-2启动子的激活(Baier-Bitterlich et al.,1996;Ghaffari-Tabrizi et al.,1999;Pfeifhofer et al.,2003;Werlen et al.,1998)。PKC-θ是建立免疫突触的组成部分,并且在控制AP-1和NF-κB活性方面有一定牵连(Brezar et al.,2015;Pfeifhofer et al.,2003)(图3)。当抗原刺激时,PKC-θ会有选择性地定位在免疫突触的中心位置(Monks et al.,1997),并且TCR/CD3的刺激对PKC-θ的募集酶功能活化至关重要(Coudronniere et al.,2000;Huang et al.,2002)。然而PKC-θ在受到TCR/CD3刺激后激活时并不像其它经典蛋白激酶或新型蛋白激酶的其它成员需要二酰甘油的参与(Nishizuka,1992),而是依靠PI-3K/Vav-1这样一条独特的信号转导途径来实现的(Villalba et al.,2000;Villalba et al.,2002)。对于不同的细胞类型或者不同的刺激性质,蛋白激酶C的激活机制及其所参与的细胞内信号转导类型可能表现出巨大差异(Garg et al.,2014)。与经典蛋白激酶有交叉共性的新型蛋白激酶其它亚型PKC-δ、PKC-ε、PKC-η在细胞凋亡、肿瘤生长和转移进程中参与着众多信号转导途径,但是它们与T细胞激活有着怎样的联系依旧知之甚少。因此,探寻新型蛋白激酶其它亚型与免疫系统的关系及是否参与免疫细胞激活的细胞内信号转导非常重要。
【参考文献】：
期刊论文
[1]近年来ALV-J的国内外研究进展[J]. 徐晴晴,王峰,孙培,王文秀. 中国兽医学报. 2018(09)
[2]活化T细胞核因子与肿瘤关系的研究进展[J]. 王建,柴嘉穗,张雅敏. 实用器官移植电子杂志. 2017(04)
[3]不同低温冷刺激对商品肉鸡法氏囊器官指数的影响[J]. 王长平,周清波,缪天淋,王波,王斌,韦春波. 黑龙江八一农垦大学学报. 2017(02)
[4]禽白血病病毒的亚群和准种多样性及其在不同选择压作用下的演变[J]. 崔治中. 生命科学. 2016(03)
[5]禽白血病病毒J亚群（ALV-J）免疫抑制特性研究[J]. 张利,刘青,王晓伟,王峰,陈洪博,成子强. 畜牧兽医学报. 2010(09)
[6]中国麻鸡中发现禽J亚群白血病[J]. 成子强,张利,刘思当,张玲娟,崔治中. 微生物学报. 2005(04)
博士论文
[1]J亚群禽白血病病毒诱导鸡免疫耐受的致病机制研究[D]. 何书海.山东农业大学 2019
硕士论文
[1]禽白血病病毒衣壳蛋白p27免疫抑制作用机理的初步研究[D]. 孙舒.扬州大学 2018
[2]禽白血病病毒衣壳蛋白p27生物学功能的初步研究[D]. 胡海.扬州大学 2016
本文编号：2908553
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