弱电相互作用调控内向整流钾离子通道门控机制的研究

发布时间：2017-04-12 14:17

  本文关键词：弱电相互作用调控内向整流钾离子通道门控机制的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：离子通道广泛的分布在真核和原核生物的细胞膜上,通过自身构象变化应答外界刺激、介导离子跨膜流动,参与众多的生理过程,行使重要的生理功能。作为钾通道超家族中的一个重要分支,内向整流钾(Kir)通道是钾离子跨膜通透的重要途径之一。本文以Kir2.1和Kir2.2通道为主要研究对象,围绕对弱电相互作用下该通道门控动力学行为进行深入的探讨,通过开展理论建模、分子动力学模拟与电生理学实验三者并重的研究,重点讨论弱电相互作用调控Kir通道门控机制。力求对这一复杂生命过程及其物理问题有更加深入的了解,并为随之开展的钾离子通道相关疾病靶向药物设计与合成工作提供基础理论支撑,促进生命科学与物理学,特别是生物学实验与理论分析的有机结合。所取得的主要成果如下:1、首次提出Kir2.1通道门控机制与两种相互作用有关,即膜磷脂PIP2与通道内特定氨基酸之间的静电相互作用和通道内氨基酸之间的弱相互作用(可并称为弱电相互作用)。在该相互作用下,首次实现了Kir2.1通道由关闭态向开放态转化的一系列构象变化,提出了全新的门控动力学模型;2、研究关键氨基酸对Kir2.1通道门控动力学行为的影响,提出弱电相互作用可以改变关键部位氨基酸的柔性,实现长程传递作用;3、首次采用同源模建、分子动力学模拟和电生理实验相结合的方法阐释胞外镁离子电压依赖性抑制Kir2.2通道的分子机制:Kir2.2通道胞外侧带负电氨基酸降低镁离子对Kir2.2通道的抑制作用,可提高通道通透能力;4、通过分析弱电相互作用寻找通道靶向药物前导化合物塞来昔布和QO-58两种小分子位于Kv7通道内的结合位点,并浅析调节Kv7通道功能的微观机制,为靶向药物分子设计提供了基础理论支撑。
【关键词】：内向整流钾(Kir)通道 弱电相互作用 门控 分子动力学 分子对接
【学位授予单位】：河北工业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：Q249
【目录】：

• 摘要4-5
• abstract5-10
• 第一章 绪论10-36
• 1.1 内向整流钾（Kir）通道11-27
• 1.1.1 Kir通道命名11-12
• 1.1.2 Kir通道的分子基础12-14
• 1.1.3 Kir通道的结构14-22
• 1.1.4 Kir通道的调节因子22-27
• 1.2 经典内向整流钾通道（Kir2.x）27-29
• 1.3 生物体中的弱相互作用29-34
• 1.3.1 氢键30-32
• 1.3.2 盐键32-33
• 1.3.3 疏水作用33-34
• 1.4 本文研究的主要内容34-36
• 第二章 弱电相互作用调控Kir2.1 通道的门控过程36-54
• 2.1 问题提出36-37
• 2.2 物理模型37
• 2.3 实验过程37-39
• 2.3.1 使用同源模建的方法构建结构37-38
• 2.3.2 采用经典分子动力学模拟优化结构38
• 2.3.3 靶向分子动力学模拟实现构象变化38-39
• 2.4 结果及分析39-53
• 2.4.1 不同构象Kir2.1 通道三维结构的构建39-41
• 2.4.2 CTD上移激活Kir2.1 通道41-45
• 2.4.3 内螺旋M2门开放45-47
• 2.4.4 G-回环门开启，通道完全开放47-50
• 2.4.5 E303D致Kir2.1 通道失活机制的研究50-53
• 2.5 小结53-54
• 第三章 V223氨基酸影响Kir2.1 通道的门控动力学行为54-64
• 3.1 问题提出54-55
• 3.2 物理模型55
• 3.3 实验过程55-56
• 3.3.1 采用同源模建的方法构建结构55
• 3.3.2 采用分子对接的方法构建PIP2-Kir2复合物55
• 3.3.3 采用分子动力学模拟优化体系55-56
• 3.4 结果及分析56-63
• 3.4.1 Kir通道的氨基酸具有长程相关性56-58
• 3.4.2 GH回环的柔性决定Kir通道门控动力学行为58-63
• 3.5 小结63-64
• 第四章 胞外镁离子电压依赖性抑制Kir2.2 通道内向钾离子流的分子机制64-86
• 4.1 问题提出64-65
• 4.2 物理模型65
• 4.3 实验过程65-70
• 4.3.1 准备试剂和药品65-66
• 4.3.2 电生理学实验使用的主要仪器66-67
• 4.3.3 准备爪蟾卵母细胞67-68
• 4.3.4 电生理学实验68-69
• 4.3.5 进行数据分析69
• 4.3.6 采用同源模建的方法构建模型69
• 4.3.7 进行分子动力学模拟69-70
• 4.4 结果及分析70-85
• 4.4.1 胞外Mg2+电压依赖性抑制Kir2.2 通道的内向电流70-73
• 4.4.2 胞外侧Mg2+与Kir2.2 通道结合阻断内向电流73-75
• 4.4.3 Kir2.2 通道孔道.外侧有Mg2+结合位点75-82
• 4.4.4 带负电氨基酸通过聚集K+减弱Mg2+的抑制作用82-85
• 4.5 小结85-86
• 第五章 靶向药物前导化合物调控Kv7通道的分子机制86-95
• 5.1 物理模型86
• 5.2 实验过程86-87
• 5.3 靶向药物前导化合物塞来昔布调控Kv7通道的分子机制87-92
• 5.3.1 问题提出87-88
• 5.3.2 结果及分析88-92
• 5.4 靶向药物前导化合物QO-58调控Kv7通道的分子机制92-94
• 5.4.1 问题提出92-93
• 5.4.2 结果及分析93-94
• 5.5 小结94-95
• 第六章 结论95-96
• 参考文献96-110
• 附录110-113
• 攻读博士学位期间所取得的相关科研成果113-115
• 致谢115-116

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本文编号：301455