使用Harmonic Linear Discriminant Analysis方法研究多个柔性蛋白质区域的构象变化
发布时间：2021-07-20 21:03
在生物体系里,大分子在运动过程中经常会出现显著的构象变化。在蛋白质中这些变化通常表现为多个柔性区域的重新排列。分子动力学模拟可以给出对体系热力学和动力学的预测,一般需要模拟时间至少与相关过程发生的时间尺度相当。一般来说,科学家所关心的现象发生的时间尺度比分子动力学模拟所能达到的极限还长出许多。由于需要大量的计算,普通的MD模拟通常是不够的。为了得到研究过程收敛的描述结果,需要非玻尔兹曼的增强采样方法。在现有的许多增强采样方法中,最重要的是定义一小部分相关自由度（反应坐标）,这些自由度能够描述系统的不同亚稳态之间的转换。在这些增强采样方法如平衡态方法伞形抽样（Umbrella Sampling）方法和非平衡态方法拉伸动力学（Steered MD）和元动力学（Metadynamics）方法中,Well-tempered Metadynamics（WTM）方法有很高的应用价值。元动力学方法可以精确的恢复体系的自由能面并给出细致的结构信息,并且比传统的模拟方法快几个数量级。在先前的研究中,Harmonic Linear Discriminant Analysis（HLDA）被成功的应用在构建低...
【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：94 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
增强采样方法示意图：a)伞形抽样模拟中，沿着反应坐标的样本分布，b)副本交
华东师范大学博士学位论文71.2.3元动力学(metadynamics)元动力学(metadynamics)方法通过在原始势能面上添加高斯势能来增大慢自由度的波动[115-117]，它是被用来增强构型空间波动的方法。该方法中，不断的增加高斯偏置势来沿着预定义的反应坐标修改原始的势能面，总的偏置势将会随着时间增加[118-120]。随着高斯偏置势的增加，自由能极小部分逐渐被填充，体系在反应坐标/集合变量(collectivevariable，CV)空间中的波动增加。一段时间之后，当极小部分基本都被填充完毕，达到准平衡时自由能面基本成为平面，这导致相应的分布接近平均分布，CV空间被几乎等概率的抽样。Metadynamics增强采样方法与Wang-Landau算法和自适应伞状采样密切相关[115,116]。在原始的元动力学中，偏置势能由具有固定宽度和高度的一系列高斯势能定义。在图1.3a中，展示出了盆地填充过程的示意图。不断增加的偏置势能逐步填充了自由能盆地，系统从一个自由能盆地推向另一个自由能盆地。最终，获得接近平坦的总势能表面。得到接近平坦的自由能面的直接结果是在CV空间中的采样接近均匀。如图1.3b所示，当所有相关的自由能盆地都被装满后，体系在反应坐标上的抽样会在空间内扩散。图1.3a)通过添加历史依赖的偏置势能来逐步填充自由能面。b)改善体系在反应坐标空间内的波动。
华东师范大学博士学位论文20图2.1KRAS-GTP的三维结构(从GDP结合态的晶体结构中获得，PDBID：4OBE)。突出显示了关键区域：P-loop为蓝色，开关I为绿色，开关II为土褐色，GTP为红色。下半部分的条带显示了蛋白质的二级结构构成，以及它的四个关键区域，如图所示。在本次介绍的工作中，通过将偏执势能添加到HLDA反应坐标上，使用well-temperedmetadynamics模拟研究了K-Ras蛋白在与GTP结合状态下的内部动力学。本工作专注于会经历重要的构象转变的开关I和开关II区域。除了两个开关之外，P-loop区域的G1motif对于GTP的协调也有至关重要的作用(图2.1)。因此，本工作还研究了P-loop在不同构象态之间过渡过程中的动力学变化。此外，本工作还研究了常见的致癌突变G12C，G12D和G12V产生的影响，因为它们改变了相对野生型的非活跃态与活跃态之间的平衡。通过对K-RAS及其突变体的结构进行整体详细的了解可以为突变后细胞持续增殖的原因提供解释，并且可以作为合理设计突变体特异性药物的起点。
本文编号：3293596
【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：94 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
增强采样方法示意图：a)伞形抽样模拟中，沿着反应坐标的样本分布，b)副本交
华东师范大学博士学位论文71.2.3元动力学(metadynamics)元动力学(metadynamics)方法通过在原始势能面上添加高斯势能来增大慢自由度的波动[115-117]，它是被用来增强构型空间波动的方法。该方法中，不断的增加高斯偏置势来沿着预定义的反应坐标修改原始的势能面，总的偏置势将会随着时间增加[118-120]。随着高斯偏置势的增加，自由能极小部分逐渐被填充，体系在反应坐标/集合变量(collectivevariable，CV)空间中的波动增加。一段时间之后，当极小部分基本都被填充完毕，达到准平衡时自由能面基本成为平面，这导致相应的分布接近平均分布，CV空间被几乎等概率的抽样。Metadynamics增强采样方法与Wang-Landau算法和自适应伞状采样密切相关[115,116]。在原始的元动力学中，偏置势能由具有固定宽度和高度的一系列高斯势能定义。在图1.3a中，展示出了盆地填充过程的示意图。不断增加的偏置势能逐步填充了自由能盆地，系统从一个自由能盆地推向另一个自由能盆地。最终，获得接近平坦的总势能表面。得到接近平坦的自由能面的直接结果是在CV空间中的采样接近均匀。如图1.3b所示，当所有相关的自由能盆地都被装满后，体系在反应坐标上的抽样会在空间内扩散。图1.3a)通过添加历史依赖的偏置势能来逐步填充自由能面。b)改善体系在反应坐标空间内的波动。
华东师范大学博士学位论文20图2.1KRAS-GTP的三维结构(从GDP结合态的晶体结构中获得，PDBID：4OBE)。突出显示了关键区域：P-loop为蓝色，开关I为绿色，开关II为土褐色，GTP为红色。下半部分的条带显示了蛋白质的二级结构构成，以及它的四个关键区域，如图所示。在本次介绍的工作中，通过将偏执势能添加到HLDA反应坐标上，使用well-temperedmetadynamics模拟研究了K-Ras蛋白在与GTP结合状态下的内部动力学。本工作专注于会经历重要的构象转变的开关I和开关II区域。除了两个开关之外，P-loop区域的G1motif对于GTP的协调也有至关重要的作用(图2.1)。因此，本工作还研究了P-loop在不同构象态之间过渡过程中的动力学变化。此外，本工作还研究了常见的致癌突变G12C，G12D和G12V产生的影响，因为它们改变了相对野生型的非活跃态与活跃态之间的平衡。通过对K-RAS及其突变体的结构进行整体详细的了解可以为突变后细胞持续增殖的原因提供解释，并且可以作为合理设计突变体特异性药物的起点。
本文编号：3293596
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