原发性胆汁性肝硬化44例临床和免疫学及病理学特征分析

发布时间：2017-07-28 08:47

全世界均有该病分布,发病率约为每百万人口中40~400例｡原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一种好发于中年女性的慢性进行性自身免疫性胆汁淤积性肝病,病理上表现为进行性胆管破坏,伴汇管区和汇管区周围炎症及肝纤维化,最终导致肝硬化｡我国尚缺乏确切的发病资料,既往认为本病少见或罕见,近年来随着对此病认识的加深和诊断技术的提高,发现并不少见｡我们对44例PBC患者的临床､免疫学和病理学特了解原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者的临床､免疫学和病理学特点｡
回顾性分析44例PBC患者的一般资料､临床特点､生化检查､免疫学检查､自身抗体和病理的结果｡44例PBC患者男女比例1∶7.8,发病年龄为(57.68±10.71)岁,首次发病诊断分别为肝功能异常(23例,52.27%)､肝硬化(11例,25.00%)､自身免疫性肝炎(2例,4.55%)等;临床表现主要为乏力(25例,56.82%),皮肤瘙痒(17例,38.64%),黄疸(16例,36.36%),口干､眼干(15例,34.09%)等｡PBC重叠自身免疫性肝炎(AIH)7例(15.91%),合并其他自身免疫性疾病25例(56.82%),生化检查显示碱性磷酸酶(ALP)､γ-谷氨酰转肽(GGT)水平升高,IgM升高明显,自身抗体中以ANA､AMA､AMA-M2阳性者为主｡肝活检25例,17例可见肝小叶内散在点､片状坏死,20例汇管区碎屑状坏死,21例汇管区淋巴细胞浸润,11例细小胆管增生,16例纤维组织增生,6例假小叶形成,6例胆管上皮变性,7例胆管炎性细胞浸润,3例肝小叶内及汇管区见肉芽肿形成,5例小叶间胆管消失,3例羽毛状变性,2例胆栓形成,6例小叶间胆管炎｡
PBC女性多见,发病和临床表现无特异性,肝功能检查以肝汁淤积为主,AMA､AMA-M2阳性可诊断｡肝组织学改变小叶间胆管炎､胆管数目减少,汇管区淋巴细胞聚集､肉芽肿形成､细小胆管增生,以及肝细胞羽毛状变性是主要病理特点｡点进行分析｡

1资料与方法

1.1临床资料
25例患者进行了肝组织活检,蜡块包埋,切成4μm厚度切片,常规HE MassonCK19染色｡44例均为2000-01~2008-08我院确诊为PBC的住院患者,其中男5例,女39例,男女比例为1∶7.80;发病年龄为(57.68±10.71)岁,其中男(52.71±9.96)岁,女(61.40±17.56)岁,男女发病年龄差异无统计学意义(P>0.05)｡符合2000年美国肝脏病研究协会(AASLD)的PBC处理指南[4]｡

1.2方法
1.2.1肝功能检查指标
肝功能检查采用美国BECKMAN COULTER公司生产的全自动免疫发光仪ACCESS测定,指标主要包括:血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)参考值范围(5~40 U/L)､天冬氨酸氨基转移酶(AST)参考值范围(13~35 U/L)､碱性磷酸酶(ALP)参考值范围(40~150 U/L)､γ-谷氨酰转肽酶(GGT)参考值范围(7~45 U/L)､总胆红素(TBil)参考值范围(2~25μmol/L)､直接胆红素(DBil)参考值范围(1.7~8μmol/LU/L)､总蛋白(TP)参考值范围(65~85 g/L)､白蛋白(ALB)参考值范围(40~55 g/L)､球蛋白(GLO)参考值范围(20~40 g/L)､总胆汁酸(TBA)参考值范围(0~10μmol/L)｡
1.2.2自身抗体的检测
采用美国德灵公司BN-P全自动特种蛋白分析仪测定,指标包括抗线粒体抗体(AMA)､AMA-M2､抗核抗体(ANA)､抗平滑肌抗体(SMA)､抗肝肾微粒体抗体(抗LAK)､抗肝特异性胞质抗原型1抗体(抗LC1)､抗可溶性肝脏抗原抗体(抗SLA)､抗核糖体抗体(抗RNP)､抗着丝点抗体(抗ACA)､抗肝细胞膜抗体(抗LMA)､抗肝细胞膜特异性脂蛋白抗体(抗LSP)､抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)､抗SSA､抗SSB､抗Sm､抗SDNA､SCL-70､抗JO-1等,参考值范围为阴性｡
1.2.3肝组织活检

1.3统计学方法
应用SPSS17.0统计软件进行数据处理,计量资料以均数±标准差(珋x±s)表示,用t检验,P<0.05为差异有统计学意义｡

2结果

2.1临床表现

首次发病诊断为肝功能异常者23例(52.27%);肝硬化者11例(25.00%);PBC者4例(9.09%);自身免疫性肝炎(AIH)､药物性肝损害者各2例(4.55%);原发性硬化性胆管炎(PSC)､淋巴瘤者各1例(2.27%)｡24例(54.55%)平均误诊时间为(2.38±0.77)年,最长误诊时间为6年｡
主要症状为乏力25例(56.82%),皮肤瘙痒17例(38.64%),黄疸16例(36.36%),口干､眼干15例(34.09%),下肢水肿12例(27.27%),腹胀､纳差各11例(25.00%),口苦､关节疼痛和呕血黑便各5例(11.36%),齿龈出血4例(9.09%),恶心3例(6.82%),发热､肝区不适各2例(4.55%)｡主要体征为肝大15例(34.09%),脾大14例(31.82%),猖獗齿4例(9.09%),黄色瘤2例(4.55%)｡PBC重叠AIH7例(15.91%),合并其他自身免疫性疾病25例(56.82%),其中干燥综合征13例(29.55%),糖尿病3例(6.82%),甲状腺机能减退症､桥本氏甲状腺炎､类风湿性关节炎各2例(4.55%),大动脉炎､皮肤淀粉样变､肾病综合征各1例(2.27%)｡合并有骨质疏松者5例(11.36%)｡

2.2肝功能指标

44例PBC患者ALT(60.14±53.35)U/L,AST(80.23±57.16)U/L,AST/ALT(1.67±1.25),ALP(310.64±211.17)U/L,GGT(217.26±204.69)U/L,TP(66.44±8.58)g/L,ALB(33.86±6.01)g/L,GLO(32.54±6.88)g/L,TBil(52.18±69.51)μmol/L,DBil(35.88±54.57)μmol/L,TBA(76.14±84.51)μmol/L｡其中有32例(72.73%)ALP高于正常值上限(ULN),ALP>3 ULN者12例(27.27%);38例(86.36%)GGT高于正常值上限,GGT>3 ULN者31例(70.45%);AST/ALT≥1者32例(72.73%),33例(75.00%)TBA高于正常值上限,22例(50.00%)TBil高于正常值上限,10例(22.72%)GLO高于正常值上限｡

2.3免疫学指标

44例PBC患者IgG(1829.52±301.17)ng/ml,IgA(405.97±196.70)ng/ml,IgM(388.37±270.83)ng/ml,C3(102.50±24.66)mg/ml,C4(14.62±6.25)mg/ml｡其中24例(54.55%)IgM高于正常值上限,10例(22.73%)IgG高于正常值上限,7例(15.91%)IgA高于正常值上限｡C3､C4水平无明显升高｡

2.4自身抗体检测

44例PBC患者中ANA阳性为42例(95.45%),AMA阳性者40例(90.91%),AMA-M2阳性者40例(90.91%),抗SSA阳性者3例(6.82%),抗SSB阳性及抗RNP阳性者各1例(2.27%),其余抗体均阴性｡

2.5肝脏病理学改变
肝活检25例患者中Ⅰ期8例,Ⅱ期7例,Ⅲ期5例,Ⅳ期5例｡17例患者可见肝小叶内散在点､片状坏死,20例患者汇管区碎屑状坏死,21例患者汇管区淋巴细胞浸润,11例患者细小胆管增生,16例患者纤维组织增生,6例患者假小叶形成,6例患者胆管上皮变性,7例胆管炎性细胞浸润,3例肝小叶内及汇管区见肉芽肿形成,5例小叶间胆管消失,3例患者羽毛状变性,2例胆栓形成,6例小叶间胆管炎｡

3讨论

3.1在我国自身免疫性肝病既往未受重视,临床易导致误诊
值得注意的是有15例(34.09%)患者以口干､眼干为主诉就诊,进一步检查证实为PBC｡PBC作为自身免疫性肝病的一种,起病隐匿,有一个相对可以预测的演变过程,从无症状到有症状平均需6~8年,从出现症状到死亡平均8~10年,因此早期诊断尤为重要｡
本组资料中44例患者有54.55%存在不同时间的误诊,最长达6年之久｡在就诊过程中,初诊肝功能异常者23例,肝硬化者12例,其中5例以上消化道出血为主诉首诊｡但我们也应该看到随着对疾病认识的加深和诊疗水平的提高,有5例首诊即考虑自身免疫性肝病｡
本资料结果显示,男女比例为1∶7.8,好发年龄在50~70岁,与文献报道基本相符｡PBC患者以乏力､皮肤瘙痒为主要症状,本组资料中上述异常率分别为56.82%､38.64%｡除肝､脾肿大是PBC患者的主要体征外,如出现黄色瘤､猖獗齿应考虑PBC可能｡骨质疏松作为PBC的并发症,与胆汁淤积有关,文献报道PBC患者有14.3%存在骨质疏松｡本组资料中骨质疏松发病率为11.36%,比文献报道发生率低,与我们未将骨扫描作为常规检查,仅在患者有症状时检查有关｡

3.2实验室检查
ALP和GGT升高是PBC最突
出的生化异常,一般可升高3~4倍,且可见于无症状患者及疾病早期｡大多数患者TBA升高,多数患者TBil升高,提示血清胆汁酸水平反映胆汁淤积的敏感性高于胆红素｡ALT和AST有升高,但一般低于正常5 ULN,令人感兴趣的是AST/ALT≥1的AIH患者达72.73%,这与常见的病毒性肝炎有所不同,提示PBC的肝损伤以肝内胆汁淤积为主,肝细胞损害较轻｡另外免疫球蛋白尚有高IgG､IgM血症,除重叠AIH外,球蛋白水平无明显升高｡
血清AMA或AMA-M2阳性为PBC最突出的免疫学指标异常,是最重要的早期诊断手段,其敏感性和特异性均超过90%[10]｡本组资料中AMA-M2阳性率90.91%,与文献相符｡有5例患者AMA-M2阴性,但有典型肝内胆汁淤积症状和生化改变,这部分患者行肝穿刺活检组织病理学检查发现典型的PBC病理特征,也诊断为PBC,称之为AMA阴性的PBC｡

3.3 PBC

常合并其他的自身免疫性疾病如干燥综合征､硬皮病､桥本氏甲状腺炎等,其中以干燥综合征和甲状腺疾病比较常见,发生率分别为31%和7%｡本组资料显示PBC患者中56.82%存在其他类型自身免疫性疾病,其中合并干燥综合征29.55%,与文献报道基本相符｡

3.4 PBC
患者大多数有特征性病理改变,即小叶间胆管炎､汇管区淋巴细胞聚集､细小胆管增生､而汇管区有的小胆管消失,严重者呈现胆管消失综合征｡表现为胆管改变为主的病理改变,尤其以小胆管明显,与文献报道相符｡病理诊断是诊断PBC尤其是AMA-M2阴性的PBC的确诊依据｡
因此,对于ALP和(或)GGT持续升高的中年女性患者,要在排除病毒性肝炎､药物及酒精性肝损害等常见原因基础上,要高度考虑PBC可能,尽早进行AMA及AMA-M2的测定,如有条件可行肝穿刺活组织病理学检查来早期发现和确诊PBC｡

参考文献(略)

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本文编号：583150