Turner综合征合并性腺生殖细胞恶性肿瘤临床特征分析—附2例病例分析

发布时间：2017-09-15 08:55

Turner综合征(TS)是一类由于染色体异常导致原发性卵巢功能不足(POI)的遗传疾病,是性发育异常疾病(DSD)中最常见的类型｡疾病发生是由于46,XX胎儿完全或部分缺失一条X性染色体,新生儿中的发病率约为1/2500｡典型的临床表现为身材矮小､卵巢衰竭､内外生殖器幼稚且无第二性征发育,此外还有面部黑痣､肘外翻､颈蹼及心血管畸形等｡治疗依赖激素补充,需终身疾病管理｡
临床实践中,对于染色体核型分析含Y染色体的DSD疾病患者,由于性腺存在发生肿瘤甚至肿瘤恶变的风险,均建议在诊断明确后预防性切除双侧性腺｡而TS患者染色体为45,X或45,X/46,XX､45,X/47,XXX等多种嵌合体,不含Y染色体,因此TS患者不需常规切除性腺｡但近年来,国外陆续出现了TS患者发生性腺肿瘤的报道,主要肿瘤类型为性腺母细胞瘤,这些患者经血液检查往往含有Y染色体基因片段,已报道的Y染色体基因片段在TS患者中检出率达8%~12%｡
国内尚未见TS合并性腺肿瘤的报道,这部分患者的临床处理和疾病管理与Y染色体成分阴性的TS患者不同,需要手术治疗｡本研究通过对北京协和医院2例TS合并性腺生殖细胞恶性肿瘤患者的临床资料进行分析,探讨临床特征和疾病治疗管理,以期引起临床医师的重视,了解TS患者的性腺肿瘤发生可能,达到较好的治疗效果｡

一､临床资料

1研究对象
回顾性分析2000年1月至2015年12月就诊于北京协和医院妇产科诊断为TS的患者,发现2例患者合并性腺生殖细胞恶性肿瘤,基因检测均发现Y染色体基因片段｡

2临床特征及一般检查

病例1:患者初诊时间为2000年1月,年龄10岁,主因“身高低于同龄儿”就诊,外表及社会性别均为女性,智力无异常｡查体:身高124.2cm,一般检查见面部多痣､内眦赘皮､眼距宽､腭弓稍高､轻度颈蹼､肘外翻､后发际低,乳房发育TannerI级,阴毛发育TannerI级,外阴幼稚,尿道口与阴道口可见｡
病例2:患者初诊时间为2015年1月,年龄15岁,主因“原发性闭经,发现盆腔包块”就诊,外表及社会性别均为女性,智力无异常｡查体:身高150cm,一般检查见面部多痣､内眦赘皮､眼距宽､腭弓稍高､轻度肘外翻､后发际低,无颈蹼,乳房发育TannerI级,阴毛发育TannerII级,外阴幼稚,尿道口与阴道口可见｡

3辅助检查情况
对2例患者行染色体核型､妇科B超､肿瘤标记物､甲状腺功能等辅助检查,发现甲状腺功能､心电图及超声心动检查均正常｡病例1的B超检查示小子宫,查染色体示45,X,考虑诊断TS｡生长激素治疗8年,18岁时身高155cm,停生长激素,改予以周期性雌孕激素替代治疗｡2013年7月23日复查盆腔超声示右附件区1.7cm×1.8cm中高回声包块,肿瘤标记物(CA125､CA199､AFP､CEA)正常范围｡观察6个月复查B超示右附件区包块增大至4.3cm×3.9cm,内见散在强回声光点,可见血流信号｡乳酸脱氢酶(LDH)253U/L轻度升高｡
病例2的B超检查示盆腔内10.3cm×7.7cm×7.8cm混合回声,内部及周边见丰富血流信号,可见小子宫｡肿瘤标记物:AFP24231.0ng/ml↑,CEA30.58ng/ml↑,CA12556.5U/ml↑,CA19-980.0U/ml↑｡我院查染色体示45,X,基因检测示位于Y染色体上的男性性别决定区域(SRY)(+),无精症因子(AZF)(+)｡考虑诊断TS,Y染色体片段阳性,盆腔包块｡

4手术治疗
病例1行腹腔镜双侧附件切除术,术中探查见右侧性腺实性肿物已增大至直径约7cm,左侧性腺呈条索状,子宫大小及外观正常｡切除双侧附件,右侧性腺实性肿物切面呈细腻白色鱼肉样,少许粘液,病理示无性细胞瘤,免疫组化AE1/AE3(+),AFP(-),CD177(+),CD34(血管+),EMA(-),GFAP(-),HCG(-),Ki67%(index40%),PLAP(+),Vimentin(+),p53(-)｡
术后予以PEB(顺铂+依托泊苷+博来霉素)方案化疗3程,监测LDH与β-hCG均正常｡术后再次复查染色体核型分析,仍示45,X,但基因检测示SRY(+),AZF(+)｡病例2于2015年02月05日行开腹双附件切除+结肠表面肿物切除术,术中探查见左附件区实性肿物直径10cm,表面有破溃,幼稚子宫,右侧性腺条索状｡
切除左附件肿物及右侧性腺病理示:左附件区卵黄囊瘤,免疫组化AE1/AE3(+),AFP(+),Ki67%(index75%),SALL-4(+),p53(±),CD177(-),CD30(ki-1),HCG(-),HpL(-),OCT3/4(-),PLAP(-),PAS染色(+)｡右侧小团状性腺母细胞瘤(直径0.1cm)｡结肠表面见卵黄囊瘤组织｡术后予以PEB(顺铂+依托泊苷+平阳霉素)方案化疗5程｡化疗3程后AFP降至正常范围,后监测肿瘤标记物均正常至今｡

5妇科内分泌治疗
2例患者化疗结束后均予以周期性雌孕激素替代治疗(28d为1周期)(戊酸雌二醇2mg/d+后半期地屈孕酮10mg/d,共14d)和钙剂补充,促进第二性征发育,建立月经周期,防治骨质疏松及维持心血管系统健康｡

6随访
2例患者每年检测肝肾功能､乳腺及盆腔超声和骨密度以评估激素治疗效果｡术后监测肿瘤标记物至今无复发迹象｡

二､讨论

1含Y染色体成分的TS
TS是最常见的染色体异常DSD疾病｡患者完全或部分缺乏一条X性染色体,临床表现为身材矮小､卵巢衰竭､内外生殖器幼稚且无第二性征发育等｡本研究中2例患者均有典型的TS临床表现,激素水平显示卵泡刺激素(FSH)升高,卵巢功能衰竭,染色体检查为45,X｡临床上对于含Y染色体的DSD患者由于其性腺恶变风险高达10%~30%,建议诊断明确后预防性切除双侧性腺｡
过去认为TS患者染色体均不含Y成分,性腺肿瘤发生风险极低,不需切除性腺,但近年来,陆续出现了TS患者发生性腺母细胞瘤的报道,患者血液检查往往含有Y染色体基因片段[4-5]｡本研究中TS患者均发生性腺生殖细胞恶性肿瘤,对患者Y染色体相关基因片段进行检测,结果显示阳性｡因此,部分TS患者尽管染色体检查和临床表现符合TS,但仍可能存在Y染色体成分,性腺肿瘤发生风险明显增加,需引起临床医师的重视｡
随着对TS细胞遗传学研究的不断深入,近年来发现仅50%~60%的TS患者染色体为典型的45,X,30%患者为由45,X细胞系和两个或以上X染色体细胞系组成的嵌合体,而其他嵌合型TS患者染色体细胞系可能包含全部或部分的Y染色体｡大约5%~6%的患者淋巴细胞培养染色体核型分析可发现部分或畸变的Y染色体,而其他更多的情况需采用敏感的分子生物学技术发现常规淋巴细胞培养不易发现的Y染色体基因片段｡目前报道的Y染色体基因片段在TS患者中检出率达8%~12%｡
本研究中2例TS合并性腺生殖细胞恶性肿瘤患者染色体均检出SRY和AZF基因区域片段｡SRY基因是位于Y染色体上的重要基因,在男性性别决定和性分化过程中发挥作用,参与决定性腺发育的微环境,在胚胎发育的中间环间起活化剂作用,并受SOX-9､WT-1､SF-1等基因调节,是检测Y染色体成分最常用的基因序列｡李川等对148例TS患者进行细胞遗传学研究,9例含Y染色体,4例检出SRY基因片段｡而AZF基因是位于Y染色体上调节精子生成的区域,亦可作为检测Y染色体成分的基因片段｡因此,本研究中患者检出SRY基因与AZF基因,证明了Y染色体片段的存在｡

2Y染色体与DSD性腺肿瘤发生的相关性
Y染色体与DSD患者性腺肿瘤发生是近年研究热点｡Y染色体上存在性腺肿瘤发生的相关基因位点—Y染色体性腺母细胞瘤位点(GBY),是DSD患者性腺肿瘤发生的使动因素,在男性睾丸中发挥正常作用,使性腺正常发育,但在未分化的性腺中发挥致瘤作用｡Y染色体编码的睾丸特异蛋白(TSPY)基因是现在认定的位于Y染色体的GBY候选基因,该基因使性腺组织中TSPY表达,TSPY在男性生殖干细胞增殖分化发挥正常作用,但在性腺母细胞瘤､睾丸原位癌和精原细胞瘤中可见TSPY表达明显升高,其异位表达可能为性腺肿瘤发生的重要原因,考虑可能在细胞增殖分化､细胞周期的调控复制过程中产生作用,从而导致肿瘤的发生｡
TS患者若检测出Y染色体成分,提示性腺发生肿瘤的风险,本研究中TS患者的Y染色体成分的存在考虑为发生性腺生殖细胞恶性肿瘤发生的原因｡

3含Y染色体成分TS患者的性腺肿瘤类型及管理
目前已报道的含Y染色体成分的TS患者的性腺肿瘤类型主要为性腺母细胞瘤｡性腺母细胞瘤是多种性腺生殖细胞肿瘤的前体形式,可分化为多种侵袭性生殖细胞肿瘤,60%发展为无性细胞瘤,其他还可发展为胚胎癌､畸胎瘤､卵黄囊瘤以及原发性绒毛膜癌｡国外已报道含Y染色体成分TS患者发生无性细胞瘤和卵黄囊瘤的病例,国内尚未见类似病例报道｡该类患者性腺生殖细胞肿瘤特点与一般患者生殖细胞肿瘤一致,病例1患者发生无性细胞瘤,肿瘤标记物LDH轻度升高,病例2患者发生卵黄囊瘤,AFP升高明显,2例患者术后或化疗后肿瘤标记物恢复正常｡
生殖细胞保留生育功能手术的一般处理原则为切除患侧附件,若对侧卵巢正常可予以保留｡但含Y染色体成分的TS患者因其潜在的肿瘤发生和恶变风险,并且性腺已无功能(FSH>40U/L),即使对侧性腺暂未发生肿瘤,亦应予以切除｡生殖细胞恶性肿瘤对化疗敏感,术后予以化疗辅助治疗,预后较好｡
目前的临床实践中,并不对TS患者常规筛查Y染色体基因片段｡只有在TS患者有雄性化表现(性母细胞瘤或无性细胞瘤患者雄激素可能升高)或染色体核型分析见到不能明确的标记染色体时,考虑检测Y染色体片段｡XO/XY单纯性腺发育不全患者染色体为45,X/46,XY,临床特征与TS类似,部分患者可有阴蒂增大,染色体核型分析可见Y染色体｡但TS患者若合并Y染色体基因片段,常规染色体淋巴细胞培养并不能查见,需采用分子生物技术检测Y染色体基因片段｡
研究已证明在45,X且无雄性化表现TS患者中亦检测到Y染色体基因片段,检出率达9.3%｡结合DSD患者Y染色体与性腺肿瘤的密切相关性,因此,临床上可考虑对TS患者常规行Y染色体基因片段筛查(SRY基因检测),阳性者的治疗原则同XO/XY单纯性腺发育不全患者相同,需行手术切除双侧性腺,预防肿瘤发生,从而对患者疾病能够更好的管理和随访｡

4妇科内分泌治疗和随访

TS患者疾病管理终身依赖激素治疗｡含Y染色体成分的TS患者性腺肿瘤手术切除及化疗完成后应及时予以激素治疗,治疗原则与一般TS患者一致｡若骨骺尚未愈合(骨龄≤14岁),予以生长激素促进身高增长｡身高停止增长后(通常>15岁),予以周期性雌孕激素替代治疗,促进第二性征发育并建立月经周期,亦可12岁开始予以小剂量雌激素治疗并逐渐加量,2年后或出现突破性出血后加用孕激素｡育龄期TS患者的妊娠选择为卵母细胞捐赠和体外受精胚胎移植,赠卵妊娠的自然流产率稍高于一般人群,可能原因为子宫长期受较低雌激素水平刺激,容受性较差｡性腺发生肿瘤者需终身监测肿瘤标记物和盆腔超声｡
综上所述,TS患者可能含有Y染色体成分,该类患者性腺生殖细胞肿瘤发生风险明显增加｡发生肿瘤者手术及化疗治疗有效,病情稳定后恢复激素治疗｡临床上可考虑对TS患者常规行Y染色体基因片段筛查(SRY基因检测),阳性者建议手术切除双侧性腺,有益于预防肿瘤发生,从而对TS疾病更好的管理和随访｡

【参考文献】（略）

，

本文编号：855545