人工胰脏中血糖预测模型的关键问题研究
第1章 绪论
截止 2014 年，全世界范围内糖尿病人数已达 3.87 亿。2014 年全年约有 490万人死于糖尿病导致的并发症，带来高达 6000 亿美元的医疗开支[1]，且糖尿病的发病率呈不断上升趋势[2]。预计 2030 年糖尿病总发病人数将达 5.92 亿人[1]。其中，1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）约占总体糖尿病人数的 5%。
糖尿病（diabetes mellitus）是由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素抵抗（胰岛素生物效应降低），引发的糖、蛋白质、脂肪等代谢紊乱。临床特征为血液中的葡萄糖浓度长时间超出正常范围（临床上空腹血糖参考值为 70-110mg/dl[3]）。血糖浓度长期超出正常范围容易造成大血管和微血管损伤，导致糖尿病并发症（diabeticcomplication），如眼、肾、心脏、血管、神经等慢性损害和功能障碍[4, 5]。糖尿病可以分为 1 型糖尿病、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus）和其他类型糖尿病（如药物治疗引发的糖尿病等）四个大类[3]。1 型糖尿病(也称胰岛素依赖型糖尿病，insulin-dependentdiabetes mellitus)和 2 型糖尿病(也称非胰岛素依赖型糖尿病,insulin-independentdiabetes mellitus)有相似的临床特征，但二者的临床治疗策略却不相同。
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临床表明，胰岛素强化治疗（insulin intensive therapy）能有效控制和稳定T1DM 患者血糖水平，降低微血管等长期并发症的发病率[6]。人工胰脏作为胰岛素强化治疗的延伸，是行之有效的血糖控制方式，能有效缓解多次血糖测量和胰岛素注射带给 T1DM 患者带来的不适感[7]，显著提高 T1DM 患者的生活质量。人工胰脏（artificial pancreas system，APS）也称闭环胰岛素泵。APS 通过闭环控制算法将胰岛素注射装置和血糖传感器连接起来，控制胰岛素注射量，使糖尿病人血糖维持在正常范围内[8]。
典型的 APS 包含血糖传感器（或称持续血糖监测装置，continuous glucosemonitoring devices, CGM）、闭环控制算法和执行装置（胰岛素注射泵，insulinpumps）三个部分[9]。血糖传感器以一定时间间隔（通常为 5~10 分钟）测量人体血糖浓度值；闭环控制算法根据血糖测量值和设定的控制目标计算出合适的胰岛素注射量和注射时间；胰岛素泵依据计算结果完成胰岛素注射。也有研究人员将胰高血糖素用于 APS，试图降低过量注射胰岛素引发的低血糖风险[10-12]。图 1.1是 APS 控制原理简化示意图，在此将控制算法特殊化为基于模型的控制算法。
APS 经历了 50 余年的发展，其发展过程大事记如图 1.2 所示。从最初笨重的器械（图 1.3(a)）发展到便携式设备（图 1.3(b)）。血糖测量位置和胰岛素注射方式也逐渐从有创的体内途径（intravenous sampling-intraperitoneal infusion, i.v.-i.p.）发展为微创甚至无创的体外途径（subcutaneous sampling-subcutaneous infusion,s.c.-s.c.）。近年来，已有不同研究组的 s.c.-s.c. APS 系统进入临床实验阶段，验证了全闭环 APS 的用于血糖控制的可行性及有效性[13-15]。s.c.-s.c.途径能有效有效减轻患者的负担，更适合日常佩戴，也是人工胰脏领域的研究热点。因此，本文讨论范围仅局限于用于 T1DM 的人工胰脏，葡萄糖测量和胰岛素注射途径为 s.c.-s.c.，即本文讨论范围集中于 s.c.-s.c.APS。
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第2章 人工胰脏研究进展概述
近来，APS 已进入临床实验阶段[13]，表 2.1 列举了部分临床阶段的人工胰脏。本章将集中回顾人工胰脏各个部分的研究进展和面临的挑战。
2.1.1 研究进展
血糖测量的准确与否对人工胰脏至关重要。由于人体血糖浓度变化迅速，且受到众多因素影响，定点血糖测量不足以反映糖尿病人的血糖波动情况，所以需要持续性血糖测量装置（continuous glucose monitoring，CGM）持续测量。CGM由最初的回顾式[16]发展成为实时动态血糖监测系统[17]。CGM 作为胰岛素强化治疗的有效补充，可协助 T1DM 患者提升血糖控制水平[18]，减少高血糖（hyperglycemia）和低血糖（hypoglycemia）的发病几率[19]。
血糖传感器是 CGM 系统的关键[9]。从最初的尿糖试纸检测条、指血糖测定仪[20]，到持续性血糖测量[21-23]，血糖测量方式和部位也发生了改变——由侵入式动脉血糖测量到半侵入式皮下血糖测量，甚至无创式体外血糖测量方式[24]。按照传感器类型，人体内葡萄糖的测量大致可以分为有酶方法和非酶方法两大类。有酶方法包含己糖激酶法、葡萄糖氧化酶法、葡萄糖脱氢酶法等。酶和葡萄糖分子本身在反应中的状态变化并不能直接用已知的物理方法（光或电）测定，所以一定要有光电活性的分子参与酶反应或者酶反应产物具有光电活性，才可以间接地用仪器测量。上述几个方法中都是利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide）或过氧化氢（peroxide）的化学活性测量血糖的。
非酶方法主要有红外光谱法[25, 26]、拉曼光谱法[27, 28]、旋光测定法[29]等。目前，已有不少产品进入临床实验阶段，如 GlucoTrack、Symphony、Portable bloodglucose meter、Glucose Monitor Tattoo 等。这类产品具备先天优势——无创，适用于糖尿病人日常血糖持续管理。但由于人体血液中含有血浆和血细胞的成分较为复杂，会对其测量结果产生较大的影响。所以，想有效利用非酶方法得到准确的血糖浓度测量值，需要对血液进行预分离，将样品液体中葡萄糖同其它干扰成分分离后再测定。受限于血糖测量准确度，非酶方法对人工胰脏的闭环过程的研究实用意义并不大。
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2.2.1 研究进展
人体内胰腺分泌胰岛素是一个连续的过程，且分泌过程往往在几分钟内完成[37]。由于外源性与内生性胰岛素结构不同，所注射的胰岛素类型不同，其作用时间也不同[38]。同时，作为人工胰脏的执行单元，胰岛素注射路径也影响胰岛素的作用时间。从 70 年代到 90 年代初，由于其药代动力学和药效学的发展，持续性胰岛素注射从静脉途径（Intravenous routine）到腹膜内途径（Intraperitonealroutine），再到皮下途径（Subcutaneous routine）。尽管研究表明静脉[39]和腹膜内[40]胰岛素注射更接近内生性胰岛素的作用峰值时间和恢复基线时间，但这两种途径均是有创的，阻碍了其在 T1DM 患者的日常应用，也意味着二者并不是人工胰脏中胰岛素注射的最佳途径[39, 41]。
2.2.2 局限性
在人工胰脏中，CSII 联合 s.c.-CGM 被证明在没有进食条件下是有效的[9]，使用全闭环的 s.c.-s.c.APS 在餐后表现出显著的血糖波动[43]，主要原因是皮下途径胰岛素注射存在缺陷：
1) 胰岛素的注射到胰岛素作用存在时间延迟（根据胰岛素类型的不同，延迟时间从 50-120 分钟不等[42]）。一定胰岛素注射在皮下时，会在皮下形成一个高浓度区域，逐渐扩散到血液，直至作用到细胞[44]。胰岛素注射时间不当，易引发低血糖、增加酮症酸中毒风险；
2) 皮下途径的胰岛素吸收率几乎不可估算，其速率主要受到注射部位、注射深度、皮下血管分布以及血糖浓度波动的影响[44]；
3) 虽然胰岛素作用的峰值时间可以调整到与餐后血糖峰值匹配，但皮下注射的延迟与餐后峰值时间的不确定性不同程度增加了匹配难度[45]。
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3.1 Cobelli 模型 .....................................21
3.1.1 碳水化合物摄入子模型............................22
第 4 章 时间序列血糖模型的辨识........................37
4.1 研究内容..........................................37
4.2 数据来源...........................................38
4.2.1 仿真数据.........................................38
第 5 章 Cobelli 模型降阶................................55
5.1 研究现状............................................55
5.2 模型降阶过程与结果....................................56
第6章 Cobelli 模型简化及硬件实现
Cobelli 葡萄糖-胰岛素代谢模型在人工胰脏研究中发挥着越来越重要的作用。该模型既可作为仿真模型测试闭环控制算法[159]，又可作为血糖预测模型用于闭环算法[160, 161]和决策支持系统[64]。Magni[161]用模型降阶方法方法得到 Cobelli 原始模型的线性简化逼近，并将简化后模型应用于 MPC，获得良好的控制结果。然而，在人工胰脏向小型化、便携化、个体化方向发展过程中，必须要面对的难题之一是 Cobelli 模型的硬件实现。
本章提出一套完整的硬件实现和验证流程，目的是为了在硬件 FPGA 中实现简化后的 Cobelli 模型。首先，将 Pade 逼近应用于高阶 Cobelli 模型降阶化简，在 Simulink 环境中搭建简化模型的仿真；然后，应用 DSP Builder 将 Simulink 中的简化模型转换成硬件描述语言(Hardware Description Language, HDL)；在Quartus II 环境，将简化模型的硬件语言编译、仿真、配置到 Altera Cyclone 器件；最后使用 Hardware-in-the-loop 工具将硬件实现模型与原始模型进行对比。
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6.2.1 FPGA 用于人工胰脏
由于 FPGA 功能更强大，可降低非经常性工程成本，且具备优秀的并行计算能力，具备标准化开发流程。因此，FPGA 是实现人工胰脏闭环算法的理想选择。Pagkalos[163]在 FPGA 实现 Biostator II 算法用于医院内血糖调节。Bleris[164]实现了基于 FPGA 的软硬件结合的 MPC 控制器，并在稍后用于血糖管理[165]。HariKumar[166]和Geramipour[167]分别提出基于FPGA的PID算法用于调节T1DM病人的血糖水平。Romero-Aragon[168]提出一种基于 FPGA 的神经网络控制算法。FPGA具备实现复杂的生理模型的可能，如 Hodgkin–Huxley neural model[169]，FitzHugh–Nagumo model[170]和 heart model[171]等都已经在 FPGA 中实现。
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第7章 结论与未来工作
本文第 1-3 章首先概括了 APS 各个部分的研究进展和现有技术的局限性。第 4 章从最常用的数据驱动模型入手，分析实际因素和辨识过程对数据驱动模型辨识的影响。仿真数据结果表明，对模型类别，带输入的时间序列模型类别比不带输入的时间序列模型类别预测精度更高，更适合血糖预测模型的辨识。但每种模型都受到个体差异影响，且模型预测精度，个体差异影响就越大。同时，本章量化了进食不确定性对辨识结果产生的负面影响。结果表明，三餐之间进食量差异越大，预测结果所受影响就越大。增加进食和胰岛素的时间间隔能一定程度上提升模型预测精度。最后，在线参数估计方法也能提升模型预测精度。
复杂的生理模型应用于 APS 闭环的障碍包含结构复杂，微分方程阶次高和参数繁多，所以模型降阶方法是行之有效的方法。第 5 章以 Cobelli 模型为对象，讨论模型降阶方法的有效性和适用性。与原始模型相比，模型降阶方法降低了模型的阶次，减少了模型中的参数。仿真结果表明，与原始模型相比，简化后模型的预测误差足够小，仍能够描述葡萄糖-胰岛素代谢过程，预测血糖浓度。本章结果将有效推动葡萄糖-胰岛素代谢生理模型的硬件实现。这是本研究的贡献之一。
第 6 章提出完整的硬件设计流程，，完成了 Cobelli 模型的 FPGA 硬件实现。其中，模型降阶算法应用于模型的降阶，前向欧拉法求降阶模型的数值解， DSPBuilder 简化了整个 FPGA 设计硬件实现过程。同时，本章量化了 24 小时的胰岛素敏感度变化的昼夜模式，并在硬件中实现胰岛素敏感度变化因子。本章研究成果有效解决了生理模型应用于 APS 闭环算法设计面临的难题，推动了葡萄糖-胰岛素生理模型的应用范围。这是本研究的另一个贡献。
总之，本文讨论复杂的 Cobelli 模型用于 APS 闭环预测控制的可能性，并成功解决了原始模型应用过程面对的两个难题，获得能用于 APS 中预测控制器的简化生理模型。这将在一定程度上推动 APS 的进一步发展。
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参考文献（略）
本文编号：98607
本文链接：https://www.wllwen.com/wenshubaike/lwfw/98607.html
