国家中医药管理局_广东省社保个人查询_细胞因子与发热机制研究进展

  本文关键词：广东省中医药管理局基金，由笔耕文化传播整理发布。

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细胞因子与发热机制研究进展＊

谢新华１，２综述董军１△审校

１暨南大学医学院病理生理教研室（广州５１０６３２）；２赣南医学院生理教研室（江西赣州３４１０００）

细胞因子是由免疫细胞和部分非免疫细胞合成和释放，具有细胞间信息传递、免疫调节作用的一大类小分子蛋白质或多肽。其中部分细胞因子与发热反应关系密切，在发热中起重要作用：有些促炎细胞因子（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）女ＩＩ１Ｌ一１，ＩＬ一６，ＴＮＦ—ａ等是重要的内生致热原，具有明显的致热作用；而另～些抗炎细胞因子（ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）如几一１０，也一ｍ具有解热作用。随着基因敲除技术、电生理技术等的发展和应用，细胞因子在发热中作用的研究取得了一些进展。

１与发热相关的细胞因子

１．１

率、增加冷敏神经元的放电频率，而ＩＬ—ｌｒａ能抑制几一１Ｂ的上述作用。由此看来，几一１ｍ是重要的内源性ＩＬ一１拮抗剂，具有限制发热的作用。

１．３肿瘤坏死因子一ａ（ＴＮＦ—ａ）ＴＮＦ—Ｇｔ以三聚体形式存在于血液，并以三聚体与其受体Ｉ型（ｐ５５）和ＩＩ

型（ｐ７５）结合。实验中给大鼠静脉注射１啊一ａ可以诱

导发热，且血浆ＩＬ一１，ＩＬ一６浓度升高，说明ＴＮＦ—Ｏｔ有致热作用，其机制之一可能是通过诱导ＩＬ一１，ＩＬ一６的合成。Ｌｅｏｎ等用ＴＮＦ受体基因敲除技术对小剂量ＬＰＳ和松节油引起的发热进行研究，发现ＴＮＦＫＯ小鼠和ｗＴ小鼠体温变化均无明显差异，，提示ＴＮＦ在小剂量ＬＰＳ和松节油致发热中似乎不起作用。

１．４

ＩＬ一１家族和也一ｌＢ自介素一１家族包括几一

１８，ＩＩＪ—ｌａ，ＩＬ一１受体内源性拮抗蛋白（ＩＬ—ｒａ）。它们作用于相同的受体：自介素一１受体（ＩＬ一１Ｒ）。ＩＬ一１Ｒ分为Ｉ型（ＩＬ—ｌＲＩ）和Ⅱ型（见一１ＲⅡ），ＩＬ一１ＲＩ属于Ｔｏｌｌ样受体家族成员，ＩＬ一１与ＩＬ一１ＲＩ结合后，通过Ｔｏｕ样受体信号转导途径促进细胞因子（几一１ｐ，ＩＬ一１ａ，ＩＬ一６，耶盯一ａ等）的表达【１｜。ＩＬ一１ＲⅡ与ＩＬ一１也具有高亲和力，但与之结合后不能激活后续的信号转导途径。实验性小鼠、家兔、人静脉注射ＬＰＳ均可引起发热，此时血浆和脑脊液几一１Ｂ水平升高；ＬＰＳ能上调ＩＬ—１８，ＩＬ一１ａ，ＩＬ一１ＲＩ的表达，而通过抑制ＩＬ一１ＲⅡｍＲＮＡ的转录下调ＩＬ一１ＲⅡ表达。Ｋｏｚａｋ等利用儿一１Ｇ基因敲除（ｋｎｏｃｋｏｕｔ，ＫＯ）技术发现，小剂量ＬＰＳ

白介素一１０（ＩＬ一１０）ＩＬ一１０是内源性抗炎细胞

因子。Ｃａｒｔｍｅｌｌ等【３Ｊ３发现给小鼠腹腔和脑室内注射鼠重组型ＩＬ一１０能抑制革兰阳性和阴性细菌毒素所致发热，并伴有血浆ＩＬ一６水平降低，而中和几一１０则使发热时程延长、水平升高。用基因敲除技术进一步

表明，不论是大剂量还是小剂量峭所致发热，ＩＩＪ一１０

ＫＯ小鼠的发热峰值和时程均高于ＷＴ小鼠，且血浆中ＩＬ一６水平也高于ＷＴ小鼠；但在松节油引起的发热，

ＩＩＪ一１０

ＫＯ小鼠与ＷＴ小鼠体温变化无明显差别，提

示几一１０可能不参与松节油性发热。也一１０限热作用的机制可能为几一１０与也一１０受体结合后通过Ｊａｋ—Ｓｔａｔ信号转导途径，抑制促炎性细胞因子ＩＬ一６，ＩＩＪ一１，ＴＮＦ—ａ等的合成来实现。１．５白介素一６（ＩＬ一６）

传统实验方法得到的大量

实验结果表明，ＩＬ～６是重要的致热性细胞因子，随着基因敲除技术的应用，进一步得到证实。Ｋｏｚａｋ等发现用小剂量ＬＰＳ可引起ｗＴ小鼠中等程度的发热，但未能引起ＩＬ一６ＫＯ小鼠出现发热；大剂量ＬＰＳ使两种小鼠出现相似的发热及炎症反应；说明ＩＬ一６在ＬＰＳ性发热中起重要作用，但作用机制依赖于ＬＰｓ剂量：小剂量可能激活依赖于ＩＬ一６／ｇｐｌ３０的信号转导通路，而大剂量可能同时激活依赖于和非依赖于ＩＬ一６／ｇｐ１３０的信号转导途径。重组小鼠ＴＮＦ—ａ可以使Ｗｒ小鼠出现明显的发热，但对几一６ＫＯ小鼠的体温几无影响；利用ＩＬ一６基因敲除技术也可以完全阻断小鼠松节油性发热。由此可知，ＩＬ一６是多种致热原引起发热的重要介质，起着更核心的作用。

２细胞因子致热信号传入中枢的可能途径

（１００∥ｋｇ，ｉｐ）诱导的发热中，ＫＯ小鼠与野生型（ｗｉｌｄ

—ｔｙｐｅ，ＷＴ）ｚｂ鼠相比仅表现为小幅度抑制；而大剂量ＬＰＳ（女ｎ２．５ｒａｇ／ｋｇ，ｉｐ）诱导的发热中，ＫＯ小鼠２４ｈ内的发热峰值明显减小。这些实验证据均说明ＩＩＪ一１Ｂ是一种重要的致热性细胞因子。

１．２

ＩＬ一１受体拮抗蛋白（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１

ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇ．

ｏｎｉｓｔ，ＩＬ—Ｉｒａ）ＩＬ—ｌｒａ与ＩＬ一１ＲＩ也具有较高的亲和力，但结合后不能激活后续的信号转导途径，是儿一ｌＢ的竞争性抑制剂。Ｃａｒｔｍｅｌｌ等【２Ｊ在实验中预先给予ＩＬ—ｒ－ｄ或使ＩＬ—ｍ在体内过度表达均可减轻ＩＬ一１ｐ引起的发热，延迟发热时间并提高对几一１８，ＩＬ—ｌｄ的耐受性；而皮下注射ＬＰＳ引起局部几一１Ｂ，儿一ｌａ浓度升高，２ｈ后ＩＬ—ｌｒａ水平升高，且ＩＬ—Ｉｒａ的浓度与发热程度呈负相关。Ｘｉｎ等在豚鼠视前下丘脑脑片实验中发现，人重组几一１Ｂ能减少热敏神经元的放电频

＊国家中医药管理局基金资助项目（编号：２００３Ⅱｍ１３）及广东省中医药管理局基金资助项目（编号：１０４００７４）；△通讯作者

２．１细胞因子通过血脑屏障处特异的转运体转运入脑有实验表明，在血脑屏障毛细血管床部位存在特

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