陈竺陈赛娟院士PNAS发表白血病新文章

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生物通报道  近日来自上海交通大学医学院、浙江大学医学院附属第一医院等研究机构的研究人员，在新研究中评估了特异性代谢产物2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）水平对于预测急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)预后的价值。研究结果发表在《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上。

上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈竺（Zhu Chen）院士、陈赛娟（Sai-Juan Chen）院士、沈杨(Yang Shen)医生及贾伟（Wei Jia）教授是这篇论文的共同通讯作者。

AML是一种骨髓性白细胞(而非淋巴性白细胞)异常增殖的血癌。其特点是骨髓内异常细胞的快速增殖而影响了正常血细胞的产生。AML最常见的症状是体重减轻、疲乏、发热、盗汗和纳差，这种疾病可以扩散浸润到机体的其他部位如淋巴结、肝和脾。AML发病率随着人的年龄而增加,是成年人最常见的急性白血病，我国AML的年发病率是1.62/100000，近年来有增加的趋势，且有越来越多的患者死于该病。

近年来一些的研究发现，在神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、胆管上皮癌和AML等大量的人类癌症中都包含有异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）编码基因突变。这些突变改变了酶活性位点的残基，，赋予了癌细胞获得性功能。2-HG就是IDH突变导致生成并累积的代谢废物，因其在癌症代谢中的作用被称为癌代谢物（oncometabolite）。

为了探讨血清2-HG水平对于恶性血液病，尤其是对AML的临床意义，研究人员在各种不同类型的人类白血病和淋巴瘤中分析了这一代谢产物，并利用气相色谱/飞行时间质谱仪确定了血清2-HG在适当的正常对照个体中的水平范围。研究人员在AML中检测到了异常的血清2-HG模式，发现在367名患者中有62人(17%)的2-HG水平高于临界值。在31例具有极高水平2-HG的病例中，有27人(87%)具有IDH1/2突变，而在31名具有中度高水平2-HG的患者中只有9人(29%)有IDH1/2突变，表明可能有其他的遗传或生物化学事件导致了2-HG升高。研究人员发现，在高2-HG组群中谷氨酰胺相关代谢产物确实显示出一种有利于2-HG合成的模式。

研究人员在234例正常核型AML患者中证实，高水平2-HG是总存活率和无病生存率的一个负性预后因子。单变量和多变量分析结果表明，高水平血清2-HG是一个独立于其他临床和分子特征的强有力的预后预测因子。研究人员还证实相比于2-HG水平正常AML患者的早期造血细胞（blasts），高水平2-HG的AML患者早期造血细胞显示显著不同的基因表达/DNA甲基化谱，表明2-HG在白血病生成中起着重要的作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Prognostic significance of 2-hydroxyglutarate levels in acute myeloid leukemia in China

The 2-hydroxyglutarate (2-HG) has been reported to result from mutations of isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1 and IDH2) genes and to function as an “oncometabolite.” To evaluate the clinical significance of serum 2-HG levels in hematologic malignancies, acute myeloid leukemia (AML) in particular, we analyzed this metabolite in distinct types of human leukemia and lymphoma and established the range of serum 2-HG in appropriate normal control individuals by using gas chromatograph–time-of-flight mass spectrometry. Aberrant serum 2-HG pattern was detected in the multicenter group of AML, with 62 of 367 (17%) patients having 2-HG levels above the cutoff value (2.01, log2-transformed from 4.03 μg/mL). IDH1/2 mutations occurred in 27 of 31 (87%) AML cases with very high 2-HG, but were observed only in 9 of 31 (29%) patients with moderately high 2-HG, suggesting other genetic or biochemical events may exist in causing 2-HG elevation. Indeed, glutamine-related metabolites exhibited a pattern in favor of 2-HG synthesis in the high 2-HG group. In AML patients with cytogenetically normal AML (n = 234), high 2-HG represented a negative prognostic factor in both overall survival and event-free survival. Univariate and multivariate analyses confirmed high serum 2-HG as a strong prognostic predictor independent of other clinical and molecular features. We also demonstrated distinct gene-expression/DNA methylation profiles in AML blasts with high 2-HG compared with those with normal ones, supporting a role that 2-HG plays in leukemogenesis.

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