脑损伤后纹状体内新生中间神经元的来源及隔区的神经发育

发布时间：2018-03-23 17:01

本文选题：脑损伤　切入点：神经干细胞　出处：《复旦大学》2012年博士论文

【摘要】：脑室下区(SVZ)的不同部位皆存在干细胞,它们能够不断地产生各种类型的嗅球中间神经元。以往的研究显示,缺血性中风会诱导SVZ产生新的中间神经元并迁移至受损的纹状体。因为SVZ不同子区域的神经干细胞依然有差异,是不均一的,所以SVZ的哪个区域的干细胞是受损后纹状体内的新生神经元的来源仍然不清楚。在本研究中,利用新生小鼠的缺血缺氧脑损伤模型,并结合BrdU标记新生神经元的方法,我们发现：与在大鼠脑中的情况类似,几乎所有从SVZ新产生的并迁移到受损纹状体内的神经前体细胞(Dcx+)都表达转录因子Sp8。然而,尽管受损纹状体内有大量的新生前体细胞,但只有一部分持续表达Sp8的细胞分化成为了钙松弛蛋白阳性(CR+)类型的神经元。进一步地,我们采用遗传命运追踪的方法发现了这些CR+中间神经元是由分布在背-外侧SVZ区域且表达Emx1基因的神经干细胞产生的。由于未受损的情况下,Emxl+谱系的干细胞能够产生嗅球的CR中间神经元。我们的结果则表明,Emx1+谱系的干细胞的分化命运在受损的纹状体中是保守的,不受缺血缺氧而改变。有趣的是,Emxl谱系内条件性的敲除Sp8基因导致Emxl起源的CR神经元中有一部分异位表达Pax6基因。这类细胞和未表达Pax6的CR神经元相比有非常显著的差异,即更大的胞体,更长的突起和更少的树突棘。总之,我们的工作找到了缺血脑损伤后受损纹状体中的新生CR+中间神经元的来源及提供了证据表明对神经干细胞的基因调控会影响子代神经元的形态发育。在过去几十年里,对中枢神经系统结构的研究比如皮质的发育相关研究已取得了巨大的进展。隔区,主要由多种投射神经元组成,连接着非常多不同的脑区,在结构划分上和神经元排列规律上甚至比皮质更为复杂。隔区的功能涉及很多,它被报道和很多疾病如神经退行性疾病和精神分裂疾病有重要的关联。然而,以往关于隔区的研究多为其生理功能的研究,而较少报道它的神经发生。本文致力于探索隔区的神经发育。这里,我们选区了几种代表性的神经元标记物,提示隔区核团内部的不同子区域的神经元类型是不一样的,不同类型的神经元的组成和排列使隔区的结构看似洋葱皮状的结构。由于这些神经元的分布大致是沿着中隔至外侧隔轴相邻排列的,提示这些神经元的产生顺序也可能遵循着中隔-外侧隔轴。事实上,隔区的这几种神经元类型的出生顺序并不是严格地遵循这样的顺序。结合三种转基因小鼠的遗传命运追踪分析加上定向标记局部的前体细胞区域的子宫内胚胎电转方法,我们提供证据表明,除了隔区本身的前体细胞,内侧的皮质与皮下交界处mPSB)的前体细胞区域,以及皮下前体细胞区域如MGE和POA区域皆能产生一部分隔区的神经元。简而言之,隔区神经元的多样性的形成是由来自多个不同时空的前体细胞产生的不同类型的子代神经细胞最后经过不同的迁移方式进入隔区,最终组成了一个多样而且功能复杂的隔区。
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【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R338

【共引文献】