内皮素-1对家兔心房ANP分泌的影响及其机制探讨

发布时间：2018-04-13 20:03

  本文选题：心房钠尿肽 + 内皮素-1　； 参考：《延边大学》2012年硕士论文

【摘要】：心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)是上个世纪80年代初被发现的一种与维持动脉血压和血容量有关的肽类激素,随后又相继发现了脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP),C-型钠尿肽(C-type natriuretic peptide, CNP),因其结构相似,所以同属于钠尿肽家族(family of natriuretic peptides, NPs)。其中ANP主要由心房肌细胞分泌,BNP主要是由心室肌细胞合成和释放,CNP主要在中枢神经系统和血管内皮细胞分泌。钠尿肽受体(natriuretic peptide receptor, NPR)包括A型钠尿肽受体(NPR-A),B型钠尿肽受体(NPR-B)和C型钠尿肽受体(NPR-C)。ANP和BNP主要与NPR-A结合,CNP主要与NPR-B相结合,而NPR-C属于清除型受体。其中NPR-A和NPR-B膜内部分与鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase, GC)耦联。当ANP与NPR-A结合时,通过G蛋白激活与其耦联的GC,促进GTP转变成环磷酸鸟营(guanosin3',5'-cyclic monophosphate, cGMP)并激活其下游信号通路发挥重要的生物学作用。已有研究表明,ANP除具有利钠利尿、舒张血管、降低血压等作用外,还具有脂质降解、抗纤维化、抗氧化及保护心肌等作用。而且研究证实,ANP在对抗心肌肥大、抗充血性心力衰竭、抗心肌梗塞等方面也具有重要的作用。ANP的分泌受物理、体液及神经等因素的影响,其中机械性牵张刺激被认为是最主要的因素。目前,Ca2+对于ANP分泌的影响有着众多报道,但说法不一,有研究指出,ANP的分泌不依赖于细胞外钙离子的内流；也有研究证明,当利用钙离子通道激动剂BAY K8644时,可以明显刺激心房肌细胞分泌ANP。另外,体液因素中的内皮素-1(endothelin-1,ET-1)对ANP的分泌及其基因表达也有着强烈的促进作用。 ET (endothelin, ET)是1988年在猪的主动脉内皮细胞培养液中发现的一种内源性血管收缩物质,它是由21个氨基酸组成的肽类激素。在人体内,ET主要有三种异构体,即ET-1、ET-2、ET-3,其中ET-1的缩血管作用最为强烈。ET受体分为A型受体(endothelin receptor A, ETRA)和B型受体(endothelin receptor B, ETRB)两种。据研究报道,在内皮细胞中ETRA主要起到收缩作用,ETRB则可以通过一氧化氮(nitric oxide, NO)产生松弛的效果,而ETRA和ETRB的分布也是有所不同,但在心房和心室肌细胞中均可发现两种受体亚型的mRNA。 对ET-1的作用机制研究中,Ca2+被认为是ET-1促进ANP分泌的重要因素。有研究提出,L型Ca2+通道阻断剂可以有效抑制ET-1对ANP分泌的促进作用。另外,当ET受体受到刺激时,会激活不同的第二信使,如可以诱导磷脂酰肌醇水解的磷脂酶C(phospholipase C, PLC),增加胞内钙离子并激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)等,从而发挥生物学效应,如在小鼠的心室肌中,ET-1可以通过ETRA介导的PKC途径而增加胞外钙离子内流。另外,近期研究发现酪氨酸激酶抑制剂genistein可以有效抑制ET-1诱发的正性肌力作用。在缺氧状态下,preproET-1的转录与酪氨酸激酶和磷酯酰肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase, PI3K)信号转导途径有关。然而,这些因素对ET-l促进ANP分泌的影响尚不明确。 因此,本实验采用离体心房灌流模型,利用放射免疫、生理学及药理学方法探讨ET-1调节ANP的分泌与Ca2+、PLC、PKC、酪氨酸激酶及PI3K信号通路等的关系,为阐明ET-l的作用机制及其与ANP分泌的相互关系提供必要的实验依据。 本实验结果如下： 1.ET-1(3.0nmol/L,30.0nmol/L,300.0nmol/L)可以浓度依赖式地促进ANP的分泌,同时增加心房搏出量(与对照循环比较,均P0.001)； 2.ETRA阻断剂BQl23(300.0nmol/L)可明显减缓ET-l对ANP分泌的促进作用,但与对照循环相比ET-1仍明显促进ANP的分泌(P0.01)；ETRB阻断剂BQ788(300.0nmol/L)则可完全阻断ET-1对ANP分泌的促进作用(与对照循环比较,P0.05)； 3.L型Ca2+通道阻断剂nifedipine (1.0μmol/L)可略微减缓ET-l对ANP分泌的促进作用,但与对照循环比较ET-1仍明显增加ANP的分泌(P0.001)；此时心房搏出量明显受到抑制(与对照循环比较,P0.001)； 4.PKC的抑制剂chelerythrine (10.0μmol/L)可轻微减缓ET-1对ANP分泌的促进作用,但与对照循环比较ET-1仍明显增加ANP的分泌(P0.01)；此时心房搏出量有所增加(与对照循环比较,P0.001)； 5.PLC的拮抗剂U73122(10.0μmol/L)可增强ET-1促进ANP的分泌和增加心房搏出量的作用(与对照循环比较,均P0.001)； 6.酪氨酸激酶抑制剂genistein (30.0μmol/L)可完全阻断ET-l促进ANP的分泌效应(与对照循环比较P0.05)；此时心房搏出量虽然有所增加趋势,但与对照循环比较无显著差异(P0.05)； 7.PI3K的阻断剂LY294002(30.Ogmol/L)存在下,genistein (30.0μmol/L)可部分恢复ET-1促进ANP分泌和增加心房搏出量的作用,其恢复率分别为57%和50%(与对照循环比较,均P0.01)； 8.在LY294002(30.0μmol/L)和genistein (30.0μmol/L)存在下,环氧合酶抑制剂indomethacin (30.0umol/L)可完全阻断ET-1促进ANP分泌的作用,甚至在一段时间内进一步抑制ANP分泌的效应,使其维持在基础值之下(与对照循环相比,P0.05),但心房搏出量明显增高(与对照循环相比,P0.05)。 本实验结果提示： 1)ET-1主要通过ETRB介导途径促进心房ANP的分泌,而ETRA可部分地参与其中； 2)酪氨酸激酶和PI3K信号通路在ET-1调节ANP分泌中发挥重要作用； 3)酪氨酸激酶和PI3K途径受阻时,环氧合酶也可参与ET-1调节ANP分泌的过程。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：延边大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R331

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