一株乙型肝炎病毒鼠单抗的人源化及生物学活性鉴定

发布时间：2018-12-27 19:52

【摘要】：乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球最为重要的公共卫生问题之一,目前临床上治疗HBV的药物在彻底清除病毒方面并没有取得满意的结果,因此迫切需要发展能有效清除病毒,尤其是能有效清除乙肝表面抗原(HBsAg)或大幅度降低HBsAg血清学水平的创新性治疗药物.筛选到一株针对HBV和HBsAg上一个特定表位的鼠单抗129G1,它能持续有效地清除转基因小鼠体内的HBV及HBsAg,有发展为治疗性抗体药物的潜力.为了降低129G1的免疫原性,采用互补决定区(CDR)移植的方式,利用噬菌体抗体库技术对这个鼠单抗进行了人源化,最终得到人源化抗体.人源化抗体与HBsAg的结合活性与嵌合抗体相当,抗体质量浓度为1.45μg/mL时介导THP-1细胞吞噬率达到50%.在HBV转基因小鼠的实验中,获得的129G1人源化抗体能持续有效地抑制血清中HBV DNA及清除HBsAg.
[Abstract]:Hepatitis B virus (HBV) infection is one of the most important public health problems in the world. At present, the clinical treatment of HBV has not achieved satisfactory results in thoroughly eliminating the virus. Therefore, there is an urgent need to develop effective virus clearance. In particular, innovative drugs can effectively remove hepatitis B surface antigen (HBsAg) or significantly reduce the level of HBsAg serology. A mouse monoclonal antibody 129G1 targeting a specific epitope on HBV and HBsAg was screened. It can effectively and continuously clear the HBV and HBsAg, in transgenic mice and has the potential to develop into therapeutic antibodies. In order to reduce the immunogenicity of 129G1, the phage antibody library was used to humanize the mouse monoclonal antibody by using complementary determining region (CDR) transplantation. Finally, the humanized antibody was obtained. The binding activity of humanized antibody to HBsAg was similar to that of chimeric antibody. The phagocytosis rate of THP-1 cells mediated by human antibody was 50 when the concentration of antibody was 1.45 渭 g/mL. In the experiment of HBV transgenic mice, the obtained humanized 129G1 antibody can effectively inhibit HBV DNA and eliminate HBsAg. in serum.
【作者单位】： 厦门大学生命科学学院国家传染病诊断试剂及疫苗工程技术研究中心;厦门大学公共卫生学院;
【基金】：国家自然科学基金(81371819,81571990) 福建省自然科学基金(2015J06018)
【分类号】：R392

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本文编号：2393526