【摘要】：尽管人们对于精神疾病的治疗与预防做出了多方面的努力与探索,包括采用各种心理认知疗法和物理治疗,但药物治疗仍是当前最重要的治疗手段。越来越多的研究者认识到,在寻找更好的治疗药物时应该重点考虑以下方面:理解疾病的病因学基础、阐明现有药物的作用机制及寻找新靶点与新概念。毫无疑问,疾病的动物模型对于理解这几点有着不可替代的重要意义。 抑郁症是一种以持续性心境低落为主要特征的精神系统疾病,其终身患病率达15-20%,是发病率最高的精神疾病。根据世界卫生组织(WHO)的预测,在2020年抑郁症将位列全球第二大疾病负担。而军人群体接触的强烈应激源远远高于普通民众,由于在战争、反恐行动及其他非军事灾难性突发事件中遭受强烈应激及神经性毒剂的小规模暴露,导致以抑郁症为主的多种军事相关精神障碍在军人群体极为常见。鉴于模拟战场环境中化学武器损伤导致精神障碍的动物模型缺乏,本课题拟建立符合神经性毒剂致抑郁的动物模型,为研发高效、安全的化学武器致精神障碍的救治药物提供有效研发平台。 神经性毒剂是从民用有机磷杀虫剂发展而来,毒死蜱(Chlorpyrifos,CPF)是最引起学者关注的有机磷杀虫剂之一,最早是在第二次世界大战的德国作为神经性毒气研发使用,被特异设计作用于神经系统。随后,由于其广谱、高效、低残留的特点,被广泛用于农业、家庭及环境卫生领域。流行病学研究表明,慢性低剂量接触毒死蜱有潜在的致情感性精神障碍危险,经常接触毒死蜱的人群易出现以抑郁焦虑为主的精神障碍。事实上,毒死蜱在食物及饮用水中的广泛残留及蓄积,使得普通人群特别是儿童、青少年易受到其致抑郁焦虑等情感性精神障碍的潜在危害。这一流行病学证据为我们使用毒死蜱诱导大鼠抑郁模型提供了立论依据,因此,我们希望通过反复给予低剂量毒死蜱在大鼠上诱导出和人类抑郁症近似的表现,以此模拟神经性毒剂或环境内分泌干扰物的小剂量暴露,建立化学药物诱导致抑郁的动物模型。 本研究主要从表观效度、结构效度及预测效度这三个常用来评价动物模型有效性的指标来评价毒死蜱诱导的大鼠抑郁模型。表观效度评价发现,反复接触低剂量毒死蜱后,大鼠在多个评价模型上诱导出抑郁样行为特性,表现为强迫游泳不动时间显著延长,新奇-抑制摄食实验摄食潜伏期增加,巧克力牛奶实验中表现出快感缺失样行为,获得性无助实验中逃避失败次数显著增加,但自发活动实验中水平运动与垂直运动无明显影响。我们通过反复接触低剂量毒死蜱成功诱导出类似于慢性应激大鼠的抑郁样行为表型。因此,认为该模型符合抑郁症动物模型建立所要求的表观效度。 在结构效度评价,结合多个抑郁症发病相关的病因学假说来研究毒死蜱接触诱导抑郁行为的生物学机制: ⑴抑郁症的“单胺假说”:采用高效液相-电化学检测法对不同脑区单胺类神经递质及其代谢产物进行了检测,发现反复接触毒死蜱能显著影响单胺神经递质:降低海马5-HT及5-HIAA水平,降低前额叶皮层NE及5-HT水平并升高5-HIAA水平,升高纹状体NE、DA、DOPAC及5-HIAA水平。此外,我们在多个脑区发现毒死蜱引起MAO-A及MAO-B活性的轻微升高可能是其引起单胺类神经递质水平变化的原因之一。 ⑵抑郁症的“细胞因子假说”:采用酶联免疫吸附实验检测多个脑区细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-4)水平,发现反复接触毒死蜱对不同脑区细胞因子水平有着不同方向的影响,表现为海马前炎性因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)释放增加、抗炎因子(IL-4)释放降低,与抑郁症发病表现一致;而纹状体TNF-α、IL-1β、IL-6释放降低,前额叶皮层TNF-α、IL-1β释放降低而IL-6水平略微增加,提示脑区差异性和(或)大脑皮质-纹状体-边缘系统神经环路可能在抑郁症病理进程中发挥作用。 ⑶抑郁症的“HPA轴功能紊乱假说”:采用酶联免疫吸附实验检测血清中三种HPA轴相关激素,发现ACTH及CORT水平显著增加,提示HPA轴功能亢进可能参与了毒死蜱诱导的抑郁样表现。 ⑷抑郁症的“Wnt通路假说”:采用蛋白免疫印迹实验检测不同脑区Wnt通路上下游信号分子Wnt2、β-catenin、激酶GSK-3β及其磷酸化蛋白水平。结果未发现上下游的Wnt2及β-catenin水平及其磷酸化水平的变化,但发现毒死蜱引起GSK-3β磷酸化水平的显著升高,而该酶的磷酸化与包括抑郁症、神经退行性疾病在内的多种神经精神障碍的病理生理机制密切相关。结合该酶存在广泛底物,我们推测该酶参与到抑郁症发病机制可能并非通过Wnt通路。 此外,我们通过测定多个脑区的AChE活性,发现给予较低剂量毒死蜱引起的乙酰胆碱变化均低于文献报道能引起全身系统性胆碱能毒性的阈值70%,提示在我们所选用的毒死蜱剂量下,并不引起明显的胆碱能毒性表现。 综合上述结构效度评价结果,我们通过反复接触较低剂量毒死蜱成功诱导出与临床抑郁症类似的神经生化变化,符合多个抑郁症的病因学假说,因此认为该模型符合抑郁症动物模型的结构效度。 在预测效度评价中,我们观察到两种分别针对去甲肾上腺素能及5-羟色胺能的抗抑郁药去甲丙咪嗪、氟西汀能有效逆转毒死蜱诱导引起的抑郁样行为表现,提示我们所建立的模型对慢性给予抗抑郁药敏感,该模型符合模型建立的预测效度。 结论:通过反复接触较低剂量毒死蜱我们成功诱导出大鼠抑郁样行为表型,模型大鼠具有抑郁症的病理生理特征,并且其抑郁样行为可被抗抑郁药物逆转。因此,该模型在表观效度、结构效度及预测效度上均较好地符合了抑郁模型的特征,表明其具有成为新型抑郁动物模型的潜在可能性。
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【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R-332
【共引文献】
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