中国散发性先天性心脏病人群稀有变异的研究

发布时间：2019-07-22 11:14

【摘要】：先天性心脏病(简称先心病)是一种由于胎儿心脏发育异常而导致心血管结构畸形的复杂性疾病,在我国有较高的发病率,给患者和社会造成了沉重的负担。为了研究中国散发性先心病的遗传因素,我们综合了多种先进的遗传学手段和方法(包括基因芯片,第二代测序技术等)对中国散发性先心病人群的稀有变异进行了检测。我们将66名不同临床亚型的先心病患者分为4组,将每组患者的基因组DNA等量混合后,分别进行外显子组测序。对测序数据进行分析及验证后,我们一共发现了843个变异,我们又在800名正常人中检测是否存在上述变异,而只保留正常人群中不存在的变异,结果我们在散发性先心病人群中识别了387个稀有变异,其中包括351个错义突变,14个剪接位点突变以及22个无义突变。在此基础上我们挑选了一系列的候选基因,在217名散发性先心病患者中对它们的编码区进行测序,并排除在正常人群也存在的变异,最终我们在PKD1L1基因中发现了19个稀有变异(P=9.434e-14),在DLC1基因中发现了11个稀有变异(P=1.208e-8),在FAM71A基因中发现了6个稀有变异(P=8.932e-5)。我们还分析了400名正常人的外显子组测序数据,在PKD1L1基因中只发现了4个稀有变异,这说明相对于正常人群,PKD1L1基因的稀有变异显著地富集在散发性先心病人群中(P=2.736e-6)。此外,SIFT软件的预测结果表明,PKD1L1基因的19个稀有变异在平均水平上会对蛋白的结构或功能造成影响(P0.001)。另一方面,我们利用基因芯片技术对58名先心病患者进行了全基因组扫描,发现了一些稀有的拷贝数变异。我们首次在中国散发性先心病人群中进行了外显子组测序,识别了多个先心病人群特异的稀有变异,建立了中国散发性先心病人群的稀有变异图谱,更为重要的是,我们发现PKD1L1基因的稀有变异与先心病的发生有密切关系,这些为对中国散发性先心病遗传因素的后续研究打下了坚实的基础。
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R541.1;R394

【共引文献】

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本文编号：2517585