GSTp与GSTm抑制AngⅡ所致血管平滑肌细胞增殖作用的比较及机制研究

发布时间：2019-09-21 15:36

【摘要】：血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)定位于血管中膜,是血管壁的重要组成细胞之一。在生理条件下, VSMCs通过收缩和舒张调节血管张力,并分泌和释放多种血管调节因子以维持血管的正常功能。外界环境的变化可以导致VSMCs表型由收缩型向合成型转化,进而由中膜迁移到内膜下间隙。VSMCs异常增殖是动脉粥样硬化、血管再狭窄和高血压等血管性疾病的病理基础之一。影响VSMCs增殖的因素包括多种细胞因子、生长因子及血管活性物质的刺激。其中血管紧张素(Angiotensin Ⅱ, Angll)诱导的VSMCs增殖是一条十分重要的途径。AngⅡ与受体结合后可提高胞内活性氧(ROS)的含量并激活多条信号通路,最终实现细胞的过度增殖。 谷胱苷肽S-转移酶(Glutathione S-Transferases, GST)是体内代谢异源物质的一种同工酶超家族,包括α、μ、π等7种亚型,其中GSTp是哺乳动物体内含量最为丰富的一种亚型,不仅可以参与细胞内ROS的清除,还可通过蛋白与蛋白之间的结合影响胞内一系列信号分子的活性。由于其在肿瘤细胞中含量丰富,因而之前的研究主要集中与GSTp与癌症之间的关系。最近有报导显示GST家族中另一成员GSTm可以抑制VSMCs的增殖和氧化应激反应,提示了GSTm可能通过抑制VSMCs增殖而对动脉粥样硬化等疾病进行调控。本实验室之前的研究表明GSTp可以抑制AngⅡ诱导的VSMCs增殖和迁移。本课题的目的在于比较GSTp与GSTm对AngⅡ诱导的VSMCs增殖的抑制作用的强弱,并研究GSTp抑制VSMCs增殖的作用机制。 本实验使用MTT法检测过表达GSTp、GSTm以及GSTp转移酶活性突变体Y7F对AngⅡ诱导的VSMCs增殖的抑制作用；流式细胞术进一步检测VSMCs的细胞周期；蛋白免疫印迹检测过表达GSTp、GSTm和Y7F对STAT3磷酸化水平的影响；RNAi下调胞内GSTp水平并检测VSMCs的增殖和STAT3磷酸化情况。 经过研究我们发现,GSTp对AngⅡ诱导的VSMCs增殖具有抑制作用,并可以降低进入S期的细胞数,且这种抑制作用较GSTm更强；通过RNAi下调胞内GSTp水平后,VSMCs增殖能力增强；转染GSTp可以降低AngⅡ诱导的STAT3磷酸化水平；而GSTp转移酶活性缺失突变体Y7F对AngⅡ诱导的VSMCs增殖及STAT3磷酸化的抑制作用较GSTp弱；此外三种GST对AngⅡ诱导的STAT1、STAT5磷酸化均没有影响。 由此我们可以得出GSTp对AngⅡ诱导的VSMCs过度增殖及STAT3磷酸化的抑制作用优于GSTm。其调控VSMCs过度增殖的机制是特异性地抑制增殖相关信号通路JAK/STAT中STAT3的磷酸化,从而最终抑制的增殖活动,且这一调控机制与GSTp的转移酶活性有关。这些结果表明GSTp在维持VSMCs稳定性及动脉粥样硬化等心血管疾病的发生、发展中起到了非常重要的作用。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R363

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本文编号：2539436