调节生物被膜化合物的研究进展

发布时间：2020-03-03 16:01

【摘要】：细菌的生物被膜是其在自然界中一种常见的生存状态。生物被膜的形成是细菌耐药性产生的主要机制之一,也是许多感染性疾病难以控制的重要原因。由于生物被膜在传染性疾病中的突出地位和细菌多重耐药性的蔓延,目前急需研制开发出能够调节生物被膜形成的新型抗菌药物。文中对调节生物被膜形成和发育的小分子抑制剂进行了详细的综述。
【图文】：

ISSN1000-3061CN11-1998/QChinJBiotechSeptember25,2017Vol.33No.9http://journals.im.ac.cn/cjbcn1436图1N-AHLs衍生物Fig.1N-acylhomoserinelactone(N-AHLs)analogs.牙龈卟啉单胞菌Porphyromonasgingivalis是牙周病的主要致病菌，目前尚不清楚这类细菌QS系统的具体调控机制，不过有研究表明：AHLs类信号分子(图1：13 15)能够降低P.gingivalis生物被膜的厚度[30]，将这类衍生物与一些抗生素连用(如头孢呋辛、米诺环素和氧氟沙星等)能够增强抗生素对P.gingivalis生物被膜的药效[31]。还有一些脲类(Ureas，图1)[32]和磺酰胺类(Sulfonamies，，图1)[33]化合物也能通过调控细菌QS系统，达到影响生物被膜的效果。这些QS信号分子的衍生物活性优良且均没有杀菌活

幸恢侄捞氐男?号分子——肽类。目前肽类拮抗剂研究中最重要的一类是RNA-Ⅲ抑制肽(RNA-Ⅲinhibitingpeptide,RIP)，RIP能够显著减弱葡萄球菌Staphylococci生物被膜的形成[35]。RIP竞争性抑制了RNA-Ⅲ激动蛋白，阻止了该类蛋白的磷酸化和细菌毒力因子产生，使细菌黏附效果严重下降并导致生物被膜形成失败。在动物模型上的体内活性测试也发现RIP可以预防多种类型的细菌性感染，包括具有耐药性的菌株[36]，而且没有观察到药物对细菌的毒性反应，目前也尚无抗RIP的菌株报道[37]。Chan等[38]发现化合物16(图2)对AgrC-IQS系统具有拮抗效果。不过也有报道发现，1种基于这些抑制剂结构的类似物17(图2)，能够促进金黄色葡萄球菌Staphylococcusaureus生物被膜的形成[39]。这些潜在的生物被膜激动剂能够使人们进一步了解细菌的信号通路，也有利于潜在拮抗剂的开发。不列颠哥伦比亚大学的Hancock课题组[40]发现1种多肽1018(VRLIVAVRIWRR-NH2)拥有广谱的抗生物被膜活性，能够阻止包括P.aeruginosa、大肠杆菌Escherichiacoli、鲍氏不动杆菌Acinetobacterbaumannii、肺炎克雷伯菌Klebsiellapneumoniae、methicillinresistantStaphylococcusaureus(MRSA，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、鼠伤寒沙门氏菌Salmonellatyphimurium和B.cenocepacia在内的生物被膜的形成。进一步研究后发现了其中的机理——这种多肽通过抑制酶RelA和SpoT合成(p)ppGpp(生物被膜发育中的重要信号分子)，导致生物被膜发育受阻，且此多肽在低浓度时对细菌正常生长也无影响。1.2化合物库筛选高通量筛选(Highthroughputscreening,HTS)也是开发新型抗生物被膜剂的方法之一，Ren等[41]对13000个化合物进行筛选，发现熊果酸(Ursolicacid，图3

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本文编号：2584512