TRPV1离子通道在PM2.5和甲醛共暴露小鼠哮喘模型中的作用研究

发布时间：2020-05-04 16:29

【摘要】：哮喘是一种终生的非传染性气道慢性炎症性疾病,几乎所有年龄段的人都受其影响,不仅严重干扰了患者的正常活动,而且严重影响了患者的生活质量。据世界卫生组织(WHO)报道,全球约有3亿哮喘患者,预计到2025年会增加到4亿,同时每年约有25万人因哮喘而过早死亡。空气污染是世界各国面临的最严峻的公共卫生问题,其总是以混合物的形式出现,但流行病学调查和动物实验研究往往集中于单一空气污染物对健康的负面影响,而忽略了混合污染物对健康的影响。最典型的室外空气污染物为PM2.5,其已成为我国第一大空气污染物,由于装修污染的普遍存在,甲醛则跃升成为我国典型的室内空气污染物。所以,现实生活中PM2.5及甲醛有潜在的联合暴露风险,它们不仅可以导致哮喘发病率的升高,还可以增强既有的哮喘症状,这对哮喘患者而言是非常危险的。本研究选取PM2.5及甲醛进行联合暴露,以期更接近真实环境,重点探究两者联合暴露在卵清蛋白(ovalbumin,OVA)致敏的Balb/c小鼠哮喘模型中的联合毒性及其作用机制,希望引起人们对PM2.5及甲醛复合污染毒性的重视,同时为今后防治由空气污染加剧的哮喘疾病提供实验依据。为了探究PM2.5和甲醛联合暴露对小鼠过敏性哮喘模型的影响,我们选取了比较有代表性的指标进行检测,包括联合暴露后小鼠血清总免疫球蛋白E(total immunoglobulin E,T-IgE)水平、肺组织肥大细胞脱颗粒情况、肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中 Th1 型细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)、Th2型细胞因子白细胞介素-4(IL-4)及白细胞介素-5(IL-5)、Treg型细胞因子白细胞介素-10(IL-10)、Th17型细胞因子白细胞介素-17(IL-17)、促炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平及炎症细胞计数(嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞)、小鼠肺组织病理学切片观察及肺组织匀浆中氧化应激水平,包括活性氧(reactive oxygen species,ROS)、还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)及丙二醛(malondialdehyde,MDA)。此外,我们检测了小鼠肺组织中活化的TRPV1离子通道释放速激肽P物质(Substance P)及降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)的水平,以此探究PM2.5和甲醛联合暴露在过敏性哮喘小鼠模型中的毒性效应机制。同时通过施用TRPV1离子通道的特异性阻断剂——Capsazepine(Cpz)来探究TRPV1离子通道在该毒性效应机制中的作用。实验数据显示,所有OVA模型组小鼠T-IgE浓度显著增加、肺组织肥大细胞脱颗粒增强;IFN-γ/IL-4及IL-10/IL-17呈下降趋势,TNF-α及IL-5分泌增多,Th2及Th17免疫反应上调;肺组织氧化应激水平出现显著变化,包括ROS、MDA含量增多及GSH含量下降;BALF中淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的细胞数目增多,同时,通过观察肺组织病理切片可见气道重塑和胶原沉积增强。此外,TRPV1及Substance P和CGRP在肺组织中表达增多。PM2.5和甲醛联合暴露诱导的过敏性哮喘模型组的氧化应激水平及分泌促炎神经肽水平更高,小鼠过敏性哮喘的症状加剧。施用Cpz能够有效减轻PM2.5和甲醛联合暴露导致的不利影响,包括降低肺组织中神经源性炎症水平和氧化应激水平、减轻肺组织病理学损伤并缓解小鼠过敏性哮喘的症状。这项研究表明,PM2.5和甲醛联合暴露可以通过加剧氧化应激、诱导Th1/Th2及Treg/Th17免疫失衡和神经源性反应导致过敏性哮喘小鼠的肺损伤加剧。TRPV1离子通道的激活以及促炎神经肽Substance P和CGRP的释放在增强哮喘炎症中起到重要作用。TRPV1的特异性拮抗剂Cpz能够有效地减轻这种损伤。
【图文】：

内空气污染物——甲醛逡逑简介逡逑ａｌｄｅｈｙｄｅ，ＦＡ）是一种无色、有强烈刺激性气味的下是气态，通常以水溶液形式出现，其３５％￣４０％马林。然而，鲜为人知的是，甲醛是世界上最古老，甲醛是细胞中最早形成和使用的化学物质之一［品，全球年产量超过２０００万吨。作为世界上人来在中国经济迅猛发展的同时，甲醛需求量也快世界上最大的甲醛生产国和消费国［２５］。甲醛长期成化学品，此外，它还用于生产塑料、涂料、油花板和胶合板）、纸浆和矿棉中广泛应用的树脂产品的组成成分，如药品、化妆品、洗碗液、织和胶水等等［２４］。由于含甲醛产品的广泛使用，通也导致甲醛跃升为主要的室内空气污染物。逡逑

■逦硕士学位论文ＭＡＳＴＥＲ＇Ｓ邋ＴＨＥＳＩＳ逡逑以诱导初始型Ｔｈ细胞及记忆型Ｔｈ细胞产生Ｔｈ２类细胞因子，并且使Ｂ淋巴产生ＩｇＥ增多，正常状态下则不能［５８］。逡逑（５）Ｔ淋巴细胞：哮喘患者气道内ＣＤ４＋Ｔ细胞数量增多，主要指Ｔｈ２细胞Ｔ淋巴细胞在哮喘的发生发展中扮演重要角色，其中Ｔｈ２细胞亚群和Ｔｈｌ细胞及新近发现的Ｔｈｌ７细胞亚群和调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）亚群尤为重要［５８］。逡逑Ａｉｌ＾ｇｉｃ邋ｔｒｉｇｇｅｒｓ逡逑Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ邋ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ逡逑
【学位授予单位】：华中师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R562.25;R-332

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