内吗啡肽对SNI模型小鼠的抗神经性疼痛作用的研究

发布时间：2020-05-18 16:23

【摘要】：目前,除了一些例外,严重疼痛的临床治疗依赖于口服阿片剂吗啡及其替代物。尽管这些药物具有强大的体内功效,但它们的长期使用受到抗感受伤害耐受性,身体依赖性和呼吸抑制的限制。内吗啡肽(endomorphons,EMs)起到的镇痛作用强于吗啡但是却不会产生很大的副作用。本课题通过在部分坐骨神经损伤模型小鼠外周和中枢注射EM-1、EM-2和吗啡研究EMs的抗神经性疼痛作用,并通过两种给药方式下与阿片受体拮抗剂与EMs共同给药研究其阿片机制。在SNI小鼠损伤侧爪和对侧爪的痛觉阈值测定结果表明:小鼠的损伤侧抓机械疼痛阈值显著下降,对侧爪的机械疼痛阈值也有一定程度下降。SNI小鼠中枢侧脑室给药EMs和吗啡的抗神经性疼痛作用研究实验中,EMs和吗啡均表现出明显的镇痛作用,EM-1和EM-2的抗神经性疼痛疼痛作用要显著强于吗啡,且生效更快,但是吗啡效果持续时间较长。SNI小鼠外周皮下注射EMs和吗啡的镇痛作用结果表明,EM-1和EM-2对小鼠机械疼痛阈值没有影响,表明没有发挥抗神经性疼痛作用,而注射吗啡后小鼠的机械疼痛阈值有所下降,发挥了抗神经性疼痛作用。而在外周脚趾注射这三种药物的实验中,小鼠机械疼痛阈值在注射三种药物后都下降,均发挥了抗神经性疼痛作用,而效果EMs要显著强于吗啡,且生效更快,但吗啡效果持续时间较长。中枢侧脑室注射条件下的阿片机制研究结果表明,EM-1的镇痛作用仅仅被广谱阿片受体拮抗剂和μ-阿片受体拮抗剂拮抗,不被μ_1-阿片受体拮抗剂影响,说明EM-1中枢给药条件下通过μ_2-阿片受体发挥作用。而EM-2的镇痛作用则被广谱阿片受体拮抗剂、μ-阿片受体拮抗剂、μ_1-阿片受体拮抗剂和κ-阿片受体拮抗剂影响,表明EM-2中枢给药条件下通过作用于μ_1-阿片受体、μ_2-阿片受体和κ-阿片受体发挥作用。而在外周脚趾给药条件下,EM-1的抗神经性疼痛作用被广谱阿片受体拮抗剂、μ-阿片受体拮抗剂、μ_1-阿片受体拮抗剂抑制,表明在外周患处给药条件下,EM-1通过μ_1-阿片受体和μ_2-阿片受体发挥作用。同样EM-2的镇痛作用也仅仅被广谱阿片受体拮抗剂、μ-阿片受体拮抗剂、μ_1-阿片受体拮抗剂抑制,表明在外周患处给药条件下,EM-2也通过μ_1-阿片受体和μ_2-阿片受体发挥作用。本课题验证了在SNI模型中枢给药和外周患处给要条件下,EMs表现出了比吗啡更强的抗神经性疼痛作用,同时得到了EMs在外周和中枢两种给药条件下的阿片机制。相信本研究为临床治疗抗神经性疼痛药物的开发提供基础,具有很重要的科研价值。
【图文】：

内吗啡肽,化学结构

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文和孤束核（NTS）富集。然而，这两种活性肽的神经解剖学定位也有重要差异。EM-1 在整个大脑和上脑干中广泛密集分布，特别是伏核（Nac），皮层，杏仁核，丘脑，下丘脑，纹状体和背根神经节。而 EM-2 在脊髓和下部脑干中更普遍; EM-2免疫反应性细胞体在下丘脑和 NTS 中最为突出，而 EM-2 免疫反应性静脉曲张纤维主要在髓质和脊髓背角的胶质细胞中观察到[12]，在伏核（Nac），，黑质，中缝大核，腹侧被盖区（VTA）和脑桥核和杏仁核中可见更适度的 EM-2 免疫反应。内吗啡肽分布的差异可能表明存在两种不同的内吗啡肽前体或相同前体的两种不同的加工途径。内吗啡肽在中枢神经系统（CNS）中的分布似乎与经典的内源性阿片肽类似。然而，EM-2 却存在一些差异，与 μ-阿片受体选择性脑啡肽和 κ-阿片受体选择性强啡肽不同，EM-2 免疫反应在海马体和纹状体中稀疏分布[13]。EM-2的分布类似于一种内源性 μ-阿片受体选择性配体 β-内啡肽。

神经痛,动物模型,内吗啡肽,纳洛酮

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文研究以更高的超过镇痛剂量在大鼠静脉内注了作用，导致小鼠初始快速通气抑制，持续 4 12 min，而吗啡仅仅降低通气[69]。内吗啡肽的导的，因为它被系统注射的中枢和外周起作在外周受限制的阿片拮抗剂甲基纳洛酮影响是非阿片类药物介导的，因为它们不被典型射（i.v.）给予内吗啡肽-1 和内吗啡肽-2 还会于其镇痛阈值的剂量的内吗啡肽通过减弱对0]。而且，内吗啡肽-1 和内吗啡肽-2 的呼吸抑。为了测试高碳酸血通气反应的调节是否是甲基纳洛酮之前和之后全身施用内吗啡肽所有 μ-阿片类激动剂的通气效果被纳洛酮阻明激动剂对呼吸功能的中枢起作用。这些结果还啡肽-1 和内吗啡肽-2 对高碳酸血症的通气反应
【学位授予单位】：哈尔滨工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R965;R-332

【参考文献】