Septin11对肥大细胞活化的影响及机理研究

发布时间：2020-05-27 23:00

【摘要】：过敏性疾病是一个全球性健康问题,流行病学调查显示过敏性疾病的发病率高达15-30%,被世界卫生组织列为本世纪重点预防的三大疾病之一。过敏性疾病的发病率高且病因复杂,临床表现多样且诊断易混淆,至今仍是临床诊断和治疗的难点。此外,关于过敏性疾病的发病机理及治疗靶标的研究还非常少。肥大细胞是过敏反应发生过程所涉及的最后一种免疫细胞,是过敏反应发生的最直接效应细胞。研究表明,Septin11参与肥大细胞的活化过程并能在肥大细胞的细胞膜富集。然而,Septin11如何调控肥大细胞的活化过程还不清楚。本研究中,我们采用P815肥大细胞系为研究对象,利用CRISPR/Cas9基因编辑技术在P815肥大细胞中敲除Sept11(Septin11蛋白),成功构建P815-PX459-Septin11-KO稳定细胞系(简称KO细胞系)。用Compound48/80刺激KO及WT肥大细胞活化,成功构建肥大细胞活化模型。进一步体外实验研发现Septin11促进肥大细胞增殖和迁移、促进肥大细胞活化和炎症因子的释放。研究表明,Septin11通过Ca~(2+)—ERK信号通路调控肥大细胞活化过程,Septin11调控Ca~(2+)—ERK信号通路的分子机制并不清楚。目前我们提出假说:当C48/80刺激肥大后,Septin11富集到细胞膜,通过某种分子机制关闭钙离子通道,进而抑制钙离子内流过程。钙离子内流被抑制激活了下游的ERK信号通路,进而激活肥大细胞活化,促进肥大细胞脱颗粒。
【图文】：

肥大细胞,物质,肥大细胞脱颗粒,因素

有学者认为引起肥大细胞脱颗粒的因素可分为选择性因素和非选择性因素两类：选择性因素中有一部分物质（如致敏的抗原抗体复合物，碱性多肽等）是直接作用于肥大细胞膜上，，使细胞内 cAMP 下降而引起脱颗粒；另一部分物质（如变应原、A 蛋白等）则主要作用于肥大细胞膜上的 IgE。非选择性因素如机械性损伤、热作用、放射作用及化学物质则主要是造成肥大细胞膜的损伤或破裂进而引起肥大细胞脱颗粒。也有学者[16]认为肥大细胞脱颗粒可通过免疫机制和多种非免疫机制被启动，并且由于启动刺激物的不同，可造成肥大细胞释放介质在动力学和数量上的差异。关于肥大细胞脱颗粒的机制目前有信号转导途径假说和膜融合机制假说两种。引起肥大细胞脱颗粒的因素有[17]：（a）高温、机械损伤、离子辐射造成的物理损伤；（b）化学物质作用：如毒素、蛇毒、蛋白酶；（c）内源性介质：包括组织蛋白酶、嗜酸粒细胞和中性粒细胞产生的阳离子蛋白；（d）IgE 依赖或 IgE 非依赖的免疫学机制；（e）延长 1 型传入神经纤维的高敏感反应。

Ⅰ型超敏反应,肥大细胞,机理,血管通透性

图 1. 2 肥大细胞参与Ⅰ型超敏反应的机理[20]Fig. 1.2 The mechanism of mast cells involved in type I hypersensitivity机体暴露于过敏原中激活Th2细胞并且刺激B细胞形成分泌IgE的浆细胞。在肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上释放的 IgE 分子与 IgE 特异性 Fc 受体（FcRI）结合。当机体再次暴露于过敏原时，引起 IgE 交联，进一步引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放活性介质（血管活性胺）。这些介质引起血管平滑肌收缩，血管通透性增加和血管舒张。表 1. 2 参与Ⅰ型超敏反应的主要介质介质作用初级过敏组胺、肝素血管通透性增加；平滑肌收缩5-羟色胺（啮齿类）血管通透性增加；平滑肌收缩嗜酸性粒细胞趋化因子嗜酸性粒细胞的趋化作用
【学位授予单位】：昆明理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R329.2

【参考文献】