TGR5抑制炎症通路的分子机制

发布时间：2020-06-24 16:02

【摘要】：炎症是一种常见的病理现象,与多种疾病的发生发展有关,慢性炎症可发展成恶性肿瘤,因此研究炎症的分子机制至关重要。研究已发现多条炎症信号通路和关键信号因子,基于这些重要分子为靶点的抗炎药物被广泛关注。NF-κB通路是一条重要的炎症通路。G 蛋白胆汁酸偶联受体 5(Takeda G-protein-coupled receptor 5,TGR5),在胆汁酸代谢、糖和能量代谢、炎症和癌症中起重要调控作用。TGR5可通过多种信号通路抑制炎症,已有研究发现TGR5可通过抑制IκBα磷酸化、p65易位、NF-κB的结合转录活性等抑制NF-κB介导的炎症。但TGR5诱导炎症的具体分子机制仍有待研究。cAMP反应元件结合蛋白(CREB),是一种细胞核内调控因子,TGR5可调控PKA/CREB途径。β-arrestin2属于Arrestin家族,是视觉抑制蛋白的一种,它负责调节G蛋白偶联受体信号的转导,通过和活化的G蛋白偶联受体结合使其失去与其他配体结合的能力。研究发现TGR5的激活可增强IκBα和β-arrestin2的相互作用。TGR5通过介导IκBα和β-arrestin2之间的相互作用抑制NF-κB通路。本实验进一步探究TGR5在炎症通路中的分子机制,研究了TGR5在CREB、β-arrestin2基因编码受抑制的情况下对炎症因子和NF-κB通路的影响。分别在小鼠巨噬细胞和人胃癌细胞中用TGR5的INT-777等激活剂激活TGR5,通过siRNA干扰的方式沉默CREB和β-arrestin2基因的表达。结果表明TGR5可通过NF-κB通路抑制p65和LPS诱导的巨噬细胞炎症和胃炎。而CREB和β-arrestin2的敲低使TGR5对NF-κB通路及炎症的抑制作用降低。
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R364.5
【图文】：

邋ＴＧＲ５的功能及与疾病的关系逡逑ＴＧＲ５在胆汁酸代谢、糖和能量代谢、炎症和癌症中均起重要调控作用ｌ｜邋Ｓｌ。逡逑．１逦ＴＧＲ５与胆汁酸代谢逡逑ＴＧＲ５作为胆汁酸受体，与胆汁酸代谢密切相关。胆汁酸通过ＡＢＳＴ转运进逡逑胞，ＴＧＲ５激活可使ｃＡＭＰ水平升高，而ｃＡＭＰ可以增强ＡＢＳＴ的转运功能，逡逑了细胞对胆汁酸的吸收，免于胆汁累积过多Ｍ。逡逑．２逦ＴＧＲ５与糖代谢及糖尿病逡逑ＴＧＲ５还参与糖代谢调控。一项研究发现，在提高受试者体内葡萄糖含量后，逡逑酸的循环显著增强，并影响胰岛素水平，从而调节葡萄糖循环［１Ｇ】。０Ａ是逡逑５的一种选择性激动剂，而不会激活法尼醇Ｘ受体（ＦＸＲ）。ＯＡ可以恢复逡逑

逑ＩｋＢｃｘ是ＮＦ－ｋＢ通路的标志物，ＩｋＢｃｘ的a愃峄�是ＮＦ－ｋＢ通路被激活的标志。逡逑因此检测Ｐ－ＩｋＢｏｃ和丨ｊｃＢｃｔ的蛋白含量即可对比ＮＦ－ｋＢ通路的激活程度。由图２－６逡逑可见，加入ＬＰＳ的组ＮＣ和只加ｓｉＣｒｅｂ的对照组条带深，说明ＬＰＳ激活了邋ＮＦ－ｋＢ逡逑炎症通路，而加入丨ＮＴ－７７７后条带比ＮＣ＋ＬＰＳ的条带浅，说明ＴＧＲ５抑制了邋ＮＦ－ｋＢ逡逑通路。将（５）与（３）比较发现加入ｓｉＣｒｅｂ后条带又变深，说明Ｃｒｅｂ的沉默使逡逑ＴＧＲ５对ＮＦ－ｉｃＢ通路的抑制作用变弱，ＴＧＲ５对ＮＦ－ｋＢ通路的抑制需通过Ｃｒｅｂ逡逑作用。逡逑ＩｋＢｑ逡逑ｐ－ａｃｔｉｎ邋ｍｍｍ邋ｍｍｍ邋？■？逡逑ＬＰＳ逦＋逦＋逦－逦＋逡逑ＩＮＴ－７７７逦＋逦－逦＋逡逑ｓｉＣｒｅｂ逦＋逦＋逡逑７邋￣｜逦］ｆｅ逦＊逡逑Ｄ逦逦邋｜逡逑ｍ邋６－逦Ｕ逡逑３邋：：邋ｉ邋塞逡逑１２逦３逦４逦５逡逑�

本文编号：2728078