基于生物信息学的突触细胞黏附分子介导早期突触形成的信号通路预测

发布时间：2020-10-23 04:54

　　 目的·探究突触细胞黏附分子(synaptic cell adhesion molecule,sCAM)介导人类早期突触形成的信号通路。方法·从GEO数据库获取人类出生前前额叶皮层的单细胞测序数据,用伪时间排序模拟突触发生的基因表达过程。结合基因共表达分析和蛋白相互作用数据,构建蛋白相互作用网络,分析sCAM的相互作用分子和相关信号通路。结果·早期兴奋性神经元突触形成的基因表达过程可由单向的线性轨迹模拟。蛋白相互作用网络分析发现了sCAM神经连接蛋白(neurexins)、神经配蛋白(neuroligins)以及LAR-型受体蛋白酪氨酸磷酸酶(LAR-type receptor-type protein tyrosine phosphatases,LAR-type RPTPs)的相互作用分子。Rho鸟苷交换因子-9(guanine nucleotide exchange factor 9,ARHGEF9)与neurexins、neuroligins发生相互作用,细胞分裂周期蛋白42(cell division cycle 42,CDC42)是网络的中心蛋白。淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)与neuroligins及neurexins的配体富亮氨酸重复序列跨膜蛋白3(leucine-rich repeat transmembrane neuronal protein 3,LRRTM3)发生相互作用。MAPK信号通路的成员丝裂原活化蛋白激酶8(mitogen-activated protein kinase 8,MAPK8)、双特异性磷酸酶4(dual specificity phosphatase 4,DUSP4)和CDC42参与LAR-type RPTPs的成员蛋白酪氨酸磷酸酶受体D(protein tyrosine phosphatase receptor type D,PTPRD)及其配体富亮氨酸重复和含纤连蛋白Ⅲ型结构域1(leucine rich repeat and fibronectin typeⅢdomain containing 1,LRFN1)、LRFN2、LRFN5的相互作用网络。结论·生物信息学方法预测了重要sCAM neurexins、neuroligins和LAR-type RPTPs的相互作用蛋白和相关通路,可为实验研究提供有价值的参考。
【部分图文】：

采用伪时间分析模拟EN早期突触形成过程中的基因表达动力学过程，拟从中寻找s CAM富集的基因模块。选取16～26 GW的NPC和EN作为分析对象，以突触基因为特征进行伪时间分析，发现突触形成过程呈现单一的线性轨迹：16 GW的细胞聚集在轨迹的一端和中段，26 GW的细胞聚集在另一端（图1A）。对细胞进行标记基因分析，发现NPC的标记基因PAX6在轨迹的一端高表达（图1B），而EN的标记基因NEUROD2在轨迹的另一端高表达（图1C）。分析突触标记基因在伪时间上的表达情况，发现DLG2、DLGAP1、SHANK2、HOMER1、BSN、GRIN1和SYP的表达升高（图1D）。以上结果说明该变化轨迹模拟了EN突触产生的基因表达过程，该模拟是在生物学上合理的。2.2 寻找与sCAM共表达的基因

为了寻找与sCAM共表达的基因，根据伪时间上基因的表达做差异分析，并对基因聚类，发现基因可分为8个模块，且s CAM主要在其中的5个模块富集（图2）。选取这5个模块做蛋白相互作用网络分析。2.3 CDC42参与neurexins和neuroligins的蛋白相互作用网络

蛋白相互作用网络揭示细胞分裂周期蛋白42(cell division cycle 42,CDC42）是网络中的重要分子。CDC42与肌营养不良蛋白聚糖1(dystroglycan 1,DAG1）、小脑肽3前体（cerebellin 3 precursor,CBLN3）相互作用。Rho鸟苷交换因子-9(guanine nucleotide exchange factor9,ARHGEF9）可与neurexins和neuroligins(NRXN1、NRXN2、NRXN3、NLGN1、NLGN3）发生相互作用。另外，CDC42与下游分子WASP样肌动蛋白集结促进因子（WASP like actin nucleation promoting factor,WASL）、Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶1(Rho associated coiled-coil containing protein kinase 1,ROCK1）等存在相互作用（图3）。2.4 APP参与neurexins和neuroligins的蛋白相互作用网络
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