AAV9-Jumonji对慢性心力衰竭犬心脏肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的影响

发布时间：2020-11-03 17:35

　　 目的:观察AAV9-Jumonji对慢性心力衰竭犬心脏,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性的影响,探讨其改善慢性心力衰竭的作用机制。方法:以杂种犬为研究对象,随机分为对照(control)组,心力衰竭(CHF)组,AAV9-Jumonji+心力衰竭(AAV9-Jumonji+CHF)组;超声心动图检查平均动脉压(mean artery pressure,MAP)和LVEF变化;酶联免疫法检测各组犬血清中ACE2、Ang Ⅱ和collagen Ⅰ的含量; qPCR和Western blot法检测各组犬心室肌组织中ACE2、Ang Ⅱ和collagen Ⅰ mRNA和蛋白的表达。结果:CHF造模后(第28天),与control组比较,CHF组与AAV9-Jumonji+CHF组MAP和LVEF明显降低(P 0. 05);注射AAV9-Jumonji 14 d后(第42天),与control组比较,CHF组MAP和LVEF明显降低(P0. 05),与CHF组比较,AAV9-Jumonji+CHF组MAP和LVEF明显升高(P0. 05);与control组比较,CHF组犬血清中AngⅡ和collagen Ⅰ含量均升高(P0. 05),ACE2含量降低(P0. 05);与CHF组比较,AAV9-Jumonji+CHF组犬血清中AngⅡ和collagen Ⅰ含量均降低(P0. 05),ACE2含量升高(P0. 05);与control组比较,CHF组犬心室肌中AngⅡ和collagen Ⅰ mRNA和蛋白表达均上调(P0. 01),ACE2 mRNA和蛋白表达下调(P0. 01);与CHF组比较,AAV9-Jumonji+CHF组犬心室肌中AngⅡ和collagen I mRNA和蛋白表达均下调(P0. 05),ACE2 mRNA和蛋白表达上调(P0. 05)。结论AAV9-Jumonji抑制慢性心力衰竭犬心脏RAAS活性的增强,从而显著改善慢性心力衰竭犬心功能。
【部分图文】：

图1 注射AAV9-Jumonji基因前后MAP和LVEF的变化情况4. AAV9-Jumonji对犬心室肌中ACE2、Ang II和collagen I蛋白表达的影响

慢性心力衰竭是临床上较为常见的心脑血管疾病之一，具有较高的发病率，主要是指因心肌梗死、心肌病等原因致使心肌受损，导致心肌结构、功能变化，进而造成心室泵血或充盈功能降低[7]。近年来，由于人们工作和生活压力的加大，作息时间不规律、饮食方式的变化，造成慢性心力衰竭发病率及病死率均呈现上升的趋势，对患者的生命安全造成严重的威胁。Jumonji基因是一种广泛存在于心肌细胞中的抑制因子。在心肌层的发育中，Jumonji m RNA大量表达在流出道、室间隔和心室壁。Jumonji蛋白包括2个保守的区域，分别与视网膜母细胞瘤结合蛋白-2和染色体结构维持蛋白具有高度的同源性，分别命名为jmj N区和jmj C区。目前已在100多种真核生物和细菌的氨基酸序列中发现了jmj C区，其可能是与金属酶相关的酶活性区，参与染色质重塑的调控。研究发现，Jumonji基因敲除后的小鼠在胚胎晚期阶段出现心室肌ANP基因表达水平显著升高，心脏发育畸形[8-9]。因此，Jumonji基因在胚胎和心脏发育过程中起到极其重要的作用。

Jumonji基因是一种广泛存在于心肌细胞中的抑制因子。在心肌层的发育中，Jumonji m RNA大量表达在流出道、室间隔和心室壁。Jumonji蛋白包括2个保守的区域，分别与视网膜母细胞瘤结合蛋白-2和染色体结构维持蛋白具有高度的同源性，分别命名为jmj N区和jmj C区。目前已在100多种真核生物和细菌的氨基酸序列中发现了jmj C区，其可能是与金属酶相关的酶活性区，参与染色质重塑的调控。研究发现，Jumonji基因敲除后的小鼠在胚胎晚期阶段出现心室肌ANP基因表达水平显著升高，心脏发育畸形[8-9]。因此，Jumonji基因在胚胎和心脏发育过程中起到极其重要的作用。RAAS系统的主要组成有肾素(Renin)、血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)[10]。目前认为Ang II是RAAS中最主要的生物活性肽，与相应受体结合实现广泛的生物学效应。研究表明，在心力衰竭患者心肌组织中，可以检测到高表达的ACE m RNA、ACE、AGT及Ang II[11-12]，这提示RAAS与心力衰竭的发病有关。邓成慧等[13]发现，在非心肌梗死后心力衰竭的患者中，血清可溶性ACE2的活性升高，与LVEF恶化程度及血清B型钠尿肽浓度呈高度正相关，并能反映心力衰竭的严重程度。I型胶原(Collagen I)主要存在于心肌细胞外基质中，占85%，在后期修复性纤维化阶段，出现心肌细胞缺失，大量I型胶原填补留下的空隙，以维持心肌细胞的完整性，使心肌僵硬度增加。因此，RAAS系统ACE2-AngII-collagen轴各靶点基因及其效应因子在慢性心力衰竭中发挥着重要作用。
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3 刘刚,胡蕴玉,赵建宁,吴苏稼,熊卓,吕荣;Effect of type I collagen on the adhesion, proliferation, and osteoblastic gene expression of bone marrow-derived mesenchymal stem cells[J];Chinese Journal of Traumatology;2004年06期

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