C型凝集素MGL在免疫调节及信号转导中的研究进展

发布时间：2020-11-14 14:41

　　 阐述了MGL能够特异性识别病原体或肿瘤细胞,其配体上的N-乙酰氨基半乳糖(Gal NAc)为主要的糖结合表位,且MGL中特定氨基酸介导其与糖配体的结合特异性。MGL既参与DC对抗原的捕获、内化和递呈,也参与T细胞功能的调节,在病原体免疫和肿瘤免疫中均起重要作用。MGL还可作为信号受体参与DC和T细胞的信号转导。
【部分图文】：

MGL同其他CLRs相似，可作为信号受体参与影响DC功能。MGL配体不同，对DC引发的效应及信号表型改变不同。人工合成的MUC1-9Tn及antiMGL作为MGL配体能够促进MGL寡聚化，并通过活化磷酸化ERK1/2和p50/100而活化ERK和NF-κB信号通路，进而促进DC的成熟。MGL信号途径常常影响TLR介导的DC产生细胞因子的能力。antiMGL可促进DC产生IL-12的能力，并减少IL-10的分泌。另有文献报道，anti-MGL和MGL糖配体(Tn3-TT)4能够增加Mo-DC中TLR信号介导的IL-10和TNF的分泌，并引发ERK和CREB的活化(如图1a)。MGL除了参与对DC功能的信号调节，也通过信号转导影响T细胞功能。MGL通过CD45结合T细胞并负调节其活化、增殖和细胞因子的产生。其分子机制在于，T细胞中ERK和Calcineurin-NFAT的信号级联通路降低了Tn抗原合成相关的Core1合酶和分子伴侣Cosmc的表达，使T细胞中MGL配体CD45上Tn抗原大量积累，进而促进了MGL与活化T细胞的相互作用。这个过程完全依赖于PKC信号分子，但NF-κB和AP-1均不参与此过程(如图1b)。且MGL通过诱导AIF或EndoG从线粒体易位到细胞核，为介导活化T细胞Jurkat的caspase-非依赖型细胞死亡的重要原因[4]。对于CD4+调节性T细胞Treg来讲，其FOXP3的稳定表达需要TSDR(Treg specific demethylated region)的去甲基化，因此FOXP3转录因子甲基化的增加会破坏Treg细胞的功能。有研究显示，重组MGL能够增加Treg细胞中FOXP3的甲基化。MGL与Treg细胞中CD45RA的相互作用能够下调CD45磷酸酶的活性，增加蛋白激酶Lck上Y505的磷酸化，进而减弱Lck活性。Y505的磷酸化使Lck失活，而Y394的磷酸化可以通过激活ZAP-70，而触发TCR活化信号促进T细胞增殖。重组MGL可减弱Treg细胞中ZAP-70的表达及Y394的磷酸化[5]。总而言之，MGL与CD45RA的作用使Lck受到抑制，ZAP70失活，增加FOXP3的甲基化，最终减少抑制性细胞因子的产生(如图1c)。

本文编号：2883588