TGF-β1/Smad信号通路在组织纤维化中的研究进展
发布时间：2020-12-17 08:50
转化生长因子β1（TGF-β1）是驱动组织纤维化的重要因素,可直接激活Smad信号转导,从而触发促纤维化基因的过表达。研究表明,TGF-β1/Smad通路的失调是组织纤维化的重要致病机制。Smad2和Smad3是促进TGF-β1介导的组织纤维化的2个主要下游调节因子,而Smad7作为TGF-β1/Smad通路的负反馈调节因子,阻断了TGF-β1介导的纤维化。此外,近年报道微小RNA（miRNA）可调节TGF-β1/Smad信号通路,从而影响组织纤维化进程。本文对TGF-β1/Smad信号通路在肾、肝、肺、心肌纤维化中的作用,以及miRNA对TGF-β1/Smad信号通路的调控进行综述。
【文章来源】：国际药学研究杂志. 2019年10期 北大核心
【文章页数】：7 页
【部分图文】：
MicroRNA在TGF-β/Smad信号通路介导的肺纤维化中的作用[39]
心肌纤维化由多条信号通路介导，主要有TGF-β1/Smad信号通路、RhoA与RhoA相关蛋白激酶（ROCK）信号通路、Wnt通路、Integrin通路、MAPK通路、Hippo信号通路等[47]，其中研究最多、最深入也最重要的是TGF-β1/Smad信号通路。TGF-β1通过TGF-β1/Smad信号通路调控心肌成纤维细胞转化成为肌成纤维细胞，使其产生大量的ECM，并抑制MMP的升高。研究发现，TGF-β1通过Smad依赖性和Smad非依赖性途径诱导心肌纤维化（图3)[19]。除参与经典的Smad信号传导途径外，TGF-β1还参与Smad非经典途径，涉及MAPK家族的一些成员。TGF-β1刺激3种MAPK途径，即细胞外信号调节激酶（ERK）途径，c-Jun N端激酶（JNK）途径和p38途径[48]。总之，心肌纤维化中TGF-β1/Smad3和p38MAPK途径的显著活化可导致心肌成纤维细胞增殖和Ⅰ型胶原蛋白表达的显著上调[19]。研究发现，多种miRNA与心肌纤维化有关，其中miR-21影响ERK途径来调节成纤维细胞的存活并促进纤维化；miR-29直接调节ECM的合成；miR-30和miR-133a作用于结缔组织生长因子；miR-10b,miR-192和miR-200a在TGF-β1/Smad通路激活引起的EMT中起作用[49]。但miR-193在纤维化中的作用尚不清楚。
TGF-β1是肝中最重要的致纤维化细胞因子，来源于旁分泌和自分泌[43]。TGF-β1几乎参与肝疾病进展的几乎所有阶段，是肝病发展中的中枢调节剂。正常情况下，肝实质细胞和内皮细胞中TGF-β1表达很少，当肝纤维化时肝实质细胞、激活的HSC以及肝内其他细胞生成大量TGF-β1，使HSC活化，刺激胶原基因的转录[44]，产生大量的ECM，同时减少MMP（如MMP-2、-9、-13）的表达，增加MMP抑制剂TIMP-1的表达，破坏ECM的产生和降解之间的动态平衡。TGF-β1/Smad信号通路激活抑制了肝实质细胞的前体细胞（肝卵圆细胞、干细胞）的生长，从而抑制肝实质细胞的再生，加重纤维化[44]；同时该信号通路的激活还可产生大量结缔组织生长因子，从而使HSC活化、增殖，产生更多的ECM，导致肝纤维化。Smad7作为TGF-β1/Smad信号通路的内源性抑制因子，当急性肝损伤时，可被TGF-β1快速诱导表达，与TGFβ-RⅠ结合阻止Smad2和Smad3的磷酸化，或者募集E3泛素化连接酶使Smad2和TGFβ-RⅠ发生泛素化降解，从而阻断TGF-β1的信号转导，避免产生大量ECM，而当HSC转分化为肌成纤维细胞后，TGF-β1诱导Smad7表达的能力下降，Smad2和Smad3被磷酸化，信号通路激活，分泌大量的ECM，导致肝纤维化。研究发现，胆管上皮细胞（Bile duct epithelial cells,BDEC）表达的整合素αVβ6可活化TGF-β1，激活TGF-β1/Smad信号通路，而激活的TGF-β1/Smad又可增加整合素αVβ6的表达，形成恶性循环，参与肝纤维化[45]。TGF-β1除激活Smad信号通路外，还可激活ERK信号通路，促进HSC生长、分化和迁移，抑制HSC中的ERK1信号转导可抑制肝实质和间充质细胞向活化成纤维细胞的转化，从而减轻肝纤维化。其中miR-21可通过与SPRY2的3′-UTR结合而增强ERK1信号转导的活性，促进HSC活化。miR-21过表达可降低SPRY2和Smad7的表达，从而减轻它们对ERK和TGF-β1/Smads通路的抑制作用，引起两条信号通路的激活，促进HSC活化，最终导致肝纤维化[46]（图2）。2.4 TGF-β1/Smad信号通路与心肌纤维化
【参考文献】：
期刊论文
[1]心肌纤维化相关信号通路的研究进展[J]. 崔洁,于远望. 中华老年心脑血管病杂志. 2018(08)
[2]SnoN在肺纤维化TGF-β1/Smad通路中的作用[J]. 张秀莉,李万成. 生命的化学. 2018(02)
[3]TGF-β1/Smad信号通路在肝纤维化中的研究进展[J]. 颜小明,张立婷,李敏,骆菁怡,肖萍. 现代生物医学进展. 2016(09)
[4]TGF-β1/smads信号转导通路在IPF病程中的作用初探[J]. 袁佺,庞立健,臧凝子,刘创,滑震,吕晓东. 辽宁中医药大学学报. 2014(08)
[5]Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis:An update[J]. Gülsüm ?zlem Elpek. World Journal of Gastroenterology. 2014(23)
本文编号：2921756
【文章来源】：国际药学研究杂志. 2019年10期 北大核心
【文章页数】：7 页
【部分图文】：
MicroRNA在TGF-β/Smad信号通路介导的肺纤维化中的作用[39]
心肌纤维化由多条信号通路介导，主要有TGF-β1/Smad信号通路、RhoA与RhoA相关蛋白激酶（ROCK）信号通路、Wnt通路、Integrin通路、MAPK通路、Hippo信号通路等[47]，其中研究最多、最深入也最重要的是TGF-β1/Smad信号通路。TGF-β1通过TGF-β1/Smad信号通路调控心肌成纤维细胞转化成为肌成纤维细胞，使其产生大量的ECM，并抑制MMP的升高。研究发现，TGF-β1通过Smad依赖性和Smad非依赖性途径诱导心肌纤维化（图3)[19]。除参与经典的Smad信号传导途径外，TGF-β1还参与Smad非经典途径，涉及MAPK家族的一些成员。TGF-β1刺激3种MAPK途径，即细胞外信号调节激酶（ERK）途径，c-Jun N端激酶（JNK）途径和p38途径[48]。总之，心肌纤维化中TGF-β1/Smad3和p38MAPK途径的显著活化可导致心肌成纤维细胞增殖和Ⅰ型胶原蛋白表达的显著上调[19]。研究发现，多种miRNA与心肌纤维化有关，其中miR-21影响ERK途径来调节成纤维细胞的存活并促进纤维化；miR-29直接调节ECM的合成；miR-30和miR-133a作用于结缔组织生长因子；miR-10b,miR-192和miR-200a在TGF-β1/Smad通路激活引起的EMT中起作用[49]。但miR-193在纤维化中的作用尚不清楚。
TGF-β1是肝中最重要的致纤维化细胞因子，来源于旁分泌和自分泌[43]。TGF-β1几乎参与肝疾病进展的几乎所有阶段，是肝病发展中的中枢调节剂。正常情况下，肝实质细胞和内皮细胞中TGF-β1表达很少，当肝纤维化时肝实质细胞、激活的HSC以及肝内其他细胞生成大量TGF-β1，使HSC活化，刺激胶原基因的转录[44]，产生大量的ECM，同时减少MMP（如MMP-2、-9、-13）的表达，增加MMP抑制剂TIMP-1的表达，破坏ECM的产生和降解之间的动态平衡。TGF-β1/Smad信号通路激活抑制了肝实质细胞的前体细胞（肝卵圆细胞、干细胞）的生长，从而抑制肝实质细胞的再生，加重纤维化[44]；同时该信号通路的激活还可产生大量结缔组织生长因子，从而使HSC活化、增殖，产生更多的ECM，导致肝纤维化。Smad7作为TGF-β1/Smad信号通路的内源性抑制因子，当急性肝损伤时，可被TGF-β1快速诱导表达，与TGFβ-RⅠ结合阻止Smad2和Smad3的磷酸化，或者募集E3泛素化连接酶使Smad2和TGFβ-RⅠ发生泛素化降解，从而阻断TGF-β1的信号转导，避免产生大量ECM，而当HSC转分化为肌成纤维细胞后，TGF-β1诱导Smad7表达的能力下降，Smad2和Smad3被磷酸化，信号通路激活，分泌大量的ECM，导致肝纤维化。研究发现，胆管上皮细胞（Bile duct epithelial cells,BDEC）表达的整合素αVβ6可活化TGF-β1，激活TGF-β1/Smad信号通路，而激活的TGF-β1/Smad又可增加整合素αVβ6的表达，形成恶性循环，参与肝纤维化[45]。TGF-β1除激活Smad信号通路外，还可激活ERK信号通路，促进HSC生长、分化和迁移，抑制HSC中的ERK1信号转导可抑制肝实质和间充质细胞向活化成纤维细胞的转化，从而减轻肝纤维化。其中miR-21可通过与SPRY2的3′-UTR结合而增强ERK1信号转导的活性，促进HSC活化。miR-21过表达可降低SPRY2和Smad7的表达，从而减轻它们对ERK和TGF-β1/Smads通路的抑制作用，引起两条信号通路的激活，促进HSC活化，最终导致肝纤维化[46]（图2）。2.4 TGF-β1/Smad信号通路与心肌纤维化
【参考文献】：
期刊论文
[1]心肌纤维化相关信号通路的研究进展[J]. 崔洁,于远望. 中华老年心脑血管病杂志. 2018(08)
[2]SnoN在肺纤维化TGF-β1/Smad通路中的作用[J]. 张秀莉,李万成. 生命的化学. 2018(02)
[3]TGF-β1/Smad信号通路在肝纤维化中的研究进展[J]. 颜小明,张立婷,李敏,骆菁怡,肖萍. 现代生物医学进展. 2016(09)
[4]TGF-β1/smads信号转导通路在IPF病程中的作用初探[J]. 袁佺,庞立健,臧凝子,刘创,滑震,吕晓东. 辽宁中医药大学学报. 2014(08)
[5]Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis:An update[J]. Gülsüm ?zlem Elpek. World Journal of Gastroenterology. 2014(23)
本文编号：2921756
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