血脑屏障体外模型的研究进展（综述）
发布时间：2020-12-24 04:56
血脑屏障(BBB)是位于中枢神经系统(CNS)和中枢系统环境间的一层生理保护屏障。对于治疗脑部疾病的药物来说,需要先通过BBB才能起效。BBB体外模型则是研究药物的BBB透过性或评价脑靶向纳米粒的脑部递药特性的有效工具。近年来,体外BBB模型的应用日趋广泛并在脑部疾病相关研究中发挥着重要作用。该文综述了国内外体外血脑屏障模型的发展现状及其在应用方面的最新研究进展。
【文章来源】：安徽卫生职业技术学院学报. 2019年05期
【文章页数】：4 页
【部分图文】：
血脑屏障的结构
四阅谄は赴?╤CMEC/D3）等。体外BBB单层细胞模型的优点是模型简单，允许以适中的成本进行相对较高的筛眩此模型还具有细胞存活时间长、细胞间连接紧密的一系列优点。但是，由于细胞缺乏邻近细胞信号传导（星形胶质细胞和周细胞）和机械刺激（如剪应力）所提供的屏障性调节刺激，容易出现细胞加速去分化、细胞间形成的紧密连接不完整、细胞黏着不规则、细胞旁扩散等缺陷。通过大量研究证明[3,7]，BBB的性质主要是由大脑中的微环境决定的，而不是内皮细胞自身的性质决定，因此单层模型与体内实际情况并不一致。图2体外血脑屏障单细胞模型王利民等[8]通过采用大鼠脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞分别建立了两种体外BBB单细胞模型，研究高温下基质金属蛋白酶9（MMP-9）对BBB微血管内皮细胞紧密连接蛋白（claudin-1）的影响。结果得知，高温可导致体外BBB模型claudin-1表达下降，BBB通透性增加。外源性添加MMP-9能进一步加剧该损伤，提示高温可通过MMP-9加重BBB破坏。PingWang等[9]采用hCMEC/D3细胞株建立体外BBB单细胞模型，研究白喉毒素的无毒突变体—交叉反应物质197（CRM197）潜在的作用和机制。结果表明，CRM197表现出更倾向于顶端的细胞转移，而不是基底的细胞转移，这涉及到细胞穴样内陷介导的内吞途径。Caveolin-1的上调和磷酸化-FOXO1A转录因子的下调可能是由CRM197通过PI3K/Akt依赖作者单位：上海中医药大学上海201203通信作者：胡凯莉,女，教授2019-07-09收稿，2019-08-27修回
哟バ吞逋?BBB共培养模型，研究了帕金森病（PD）细胞旁路开放对FLZ体外跨血脑屏障模型转运特性的影响，其中FLZ是是全合成的新型番荔枝酰胺（squamosamide）衍生物。得出结论，生理和PD病理状态下影响FLZ透过BBB的主要因素还是由BBB中P-gp介导的外排。为了模拟星形细胞对血脑屏障内皮细胞的影响，建立了不同的实验系统，其中根据细胞在插板中的位置分为接触型和非接触型。2.2.1接触型接触型共培养模型是将一种细胞（如内皮细胞）接种于插板内侧，另一种细胞（如星形胶质细胞）接种于插板底部进行共培养的模型（见图3）。虽然这种排列允许内皮细胞和星形胶质细胞直接接触，然而与体内相比，人工膜相对较厚，因此限制了细胞与细胞的相互作用。图3接触型共培养模型Guang-YunWang等[11]通过建立了星形胶质细胞（AC）与人脐静脉内皮细胞（ECV304）共培养的接触型体外BBB共培养模型，研究麝香酮是否能够通过调节P-糖蛋白（P-gp）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达来改变血脑屏障的通透性。结果表明，在BBB模型中加入麝香酮（8IM）前后，TEER值无显著性差异；用麝香酮（4IM、8IM、16IM）处理24h后，P-gp表达显著下降；在糖氧剥夺状态下，不同浓度的麝香酮组中P-gp和MMP-9的表达均有不同程度的降低。结果表明，麝香酮可以渗透到BBB模型中，并与P-gp的抑制和MMP-9的表达有关。该研究结果对了解麝香酮在BBB中的作用机制以及对治疗脑血管疾病具有重要意义。2.2.2非接触型非接触型体外BBB模型是将一种细胞（如内皮细胞）种在transwell上，另一种细胞（如星形胶质细胞）种在培养皿的底部（见图4）。张乐裕等[12]通过建立Aβ1-42诱导的小鼠脑微血管内皮细胞bEnd.3和原代大鼠星形胶质细胞As非接触式共培养BBB模型，探究黄芪
本文编号：2935024
【文章来源】：安徽卫生职业技术学院学报. 2019年05期
【文章页数】：4 页
【部分图文】：
血脑屏障的结构
四阅谄は赴?╤CMEC/D3）等。体外BBB单层细胞模型的优点是模型简单，允许以适中的成本进行相对较高的筛眩此模型还具有细胞存活时间长、细胞间连接紧密的一系列优点。但是，由于细胞缺乏邻近细胞信号传导（星形胶质细胞和周细胞）和机械刺激（如剪应力）所提供的屏障性调节刺激，容易出现细胞加速去分化、细胞间形成的紧密连接不完整、细胞黏着不规则、细胞旁扩散等缺陷。通过大量研究证明[3,7]，BBB的性质主要是由大脑中的微环境决定的，而不是内皮细胞自身的性质决定，因此单层模型与体内实际情况并不一致。图2体外血脑屏障单细胞模型王利民等[8]通过采用大鼠脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞分别建立了两种体外BBB单细胞模型，研究高温下基质金属蛋白酶9（MMP-9）对BBB微血管内皮细胞紧密连接蛋白（claudin-1）的影响。结果得知，高温可导致体外BBB模型claudin-1表达下降，BBB通透性增加。外源性添加MMP-9能进一步加剧该损伤，提示高温可通过MMP-9加重BBB破坏。PingWang等[9]采用hCMEC/D3细胞株建立体外BBB单细胞模型，研究白喉毒素的无毒突变体—交叉反应物质197（CRM197）潜在的作用和机制。结果表明，CRM197表现出更倾向于顶端的细胞转移，而不是基底的细胞转移，这涉及到细胞穴样内陷介导的内吞途径。Caveolin-1的上调和磷酸化-FOXO1A转录因子的下调可能是由CRM197通过PI3K/Akt依赖作者单位：上海中医药大学上海201203通信作者：胡凯莉,女，教授2019-07-09收稿，2019-08-27修回
哟バ吞逋?BBB共培养模型，研究了帕金森病（PD）细胞旁路开放对FLZ体外跨血脑屏障模型转运特性的影响，其中FLZ是是全合成的新型番荔枝酰胺（squamosamide）衍生物。得出结论，生理和PD病理状态下影响FLZ透过BBB的主要因素还是由BBB中P-gp介导的外排。为了模拟星形细胞对血脑屏障内皮细胞的影响，建立了不同的实验系统，其中根据细胞在插板中的位置分为接触型和非接触型。2.2.1接触型接触型共培养模型是将一种细胞（如内皮细胞）接种于插板内侧，另一种细胞（如星形胶质细胞）接种于插板底部进行共培养的模型（见图3）。虽然这种排列允许内皮细胞和星形胶质细胞直接接触，然而与体内相比，人工膜相对较厚，因此限制了细胞与细胞的相互作用。图3接触型共培养模型Guang-YunWang等[11]通过建立了星形胶质细胞（AC）与人脐静脉内皮细胞（ECV304）共培养的接触型体外BBB共培养模型，研究麝香酮是否能够通过调节P-糖蛋白（P-gp）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达来改变血脑屏障的通透性。结果表明，在BBB模型中加入麝香酮（8IM）前后，TEER值无显著性差异；用麝香酮（4IM、8IM、16IM）处理24h后，P-gp表达显著下降；在糖氧剥夺状态下，不同浓度的麝香酮组中P-gp和MMP-9的表达均有不同程度的降低。结果表明，麝香酮可以渗透到BBB模型中，并与P-gp的抑制和MMP-9的表达有关。该研究结果对了解麝香酮在BBB中的作用机制以及对治疗脑血管疾病具有重要意义。2.2.2非接触型非接触型体外BBB模型是将一种细胞（如内皮细胞）种在transwell上，另一种细胞（如星形胶质细胞）种在培养皿的底部（见图4）。张乐裕等[12]通过建立Aβ1-42诱导的小鼠脑微血管内皮细胞bEnd.3和原代大鼠星形胶质细胞As非接触式共培养BBB模型，探究黄芪
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