寨卡病毒解旋酶水解机制的研究

发布时间：2020-12-24 14:30

　　寨卡病毒是一种由蚊虫来进行传播的虫媒病毒。寨卡病毒感染除可以使新生儿产生小头畸形,还能引起格林-巴利综合征,后者作为一种严重的神经系统疾病,可以导致患者瘫痪乃至死亡。但是,当前依旧没有针对寨卡病毒感染的疫苗或有用的治疗措施,寨卡病毒仍对人类公共健康有着重大危害。寨卡病毒编码的解旋酶蛋白对于病毒本身的增殖和传播起到至关重要的作用。寨卡病毒在复制过程当中,利用解旋酶水解三磷酸核苷（ATP）获取能量,从而得以实现双链核酸的解旋。在这一过程中,ATP水解是一个重要的基本环节。然而我们对这一环节的分子机制知之甚少,这在很大程度上限制了我们对寨卡病毒解旋酶的进一步功能研究以及针对寨卡病毒的合理药物设计。在本论文中,我们利用结构生物学的手段对寨卡病毒解旋酶进行研究,解析了其水解ATP过程中间态和终态的高分辨率复合物结构,结合之前已经获得的寨卡病毒水解ATP过程激发态复合物结构,我们对寨卡病毒解旋酶水解ATP的分子机制进行了阐释。除此之外,我们还针对这一过程中解旋酶发挥作用的关键氨基酸位点进行突变设计,并展开一系列活性测定实验,发现了水解过程的关键残基。这些结果为后期的药物靶点设计和筛选提供了依据,从... 

【文章来源】：天津大学天津市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：84 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

寨卡病毒基因组示意图

生儿小头综合征在巴西的发病率大幅度上升，巴西卫生部表示新生儿的小头畸形多发情况极可能与寨卡病毒感染存在关联[19-21]。之后包含法属圭亚那、哥伦比亚、巴拿马、墨西哥委内瑞拉在内的中南美洲多个国家相继有寨卡病毒感染的患者病例被发现，这次大规模的疫情暴发使寨卡病毒在世界范围内得到了广泛关注[22]。2015 年的 12 月寨卡病毒病原体被世界卫生组织（WHO）列入了中等病原体名单。到 2016 年 2 月，寨卡病毒疫情已蔓延到美洲 29 个国家及地区[23]。2016年 2 月 1 日世界卫生组织组织宣布此次疫情的暴发构成了“国际关注的突发公共卫生事件”[24]。美国疾病预防控制中心于同年 2 月 8 日宣布把针对寨卡病毒的警戒程度升至最高的级别，这是在 2009 年甲型流感疫情和 2015 年的埃博拉疫情之后，美国再次发布的最高级别疫情警报。2016 年的 8 月份新加坡确诊了当地首例被寨卡病毒感染的患者病例[25]。截至同年 9 月，在新加坡地区已经出现了 258 例感染病例。这次大规模疫情暴发中相关的病毒菌株已经被确定来自亚洲的菌株型而非来自美国[26]。

结构的研究进展毒解旋酶的结构研究进展解旋酶蛋白位于非结构蛋白 NS3 的羧基端（C 端个多功能马达蛋白。解旋酶可以水解三磷酸核苷（量来实现对双链核酸的解旋，这个过程在寨卡病毒分重要的作用，这一重要性也使得解旋酶结构域成物设计的关键靶点。2016 年的 5 月，Tian 等人率辨率母体结构56，揭示了解旋酶的结构域在原子也是定位于寨卡病毒的关键药物靶点的第一个高卡病毒药而言奠定了重要的结构基础，这一成果发月后，美国科学家 Aggarwal 等人在《NatureStru道了同样的工作57。


本文编号：2935818