SEC13调控VISA介导的抗病毒天然免疫信号通路的研究
发布时间：2021-11-16 14:45
胞浆内游离的RIG-I样受体家族（RLRs）在识别胞内病毒核酸,发挥抗病毒天然免疫功能中扮演着不可或缺的重要作用。该家族中RIG-I/MDA5负责识别病毒核酸,当病毒感染细胞,RIG-I/MDA5因识别到胞内病毒核酸而发生构象变化,以及泛素化修饰而活化,活化的RIG-I/MDA5转移到线粒体,与下游接头蛋白VISA相互作用;随后VISA招募一大批信号转导调控分子形成信号转导复合体,最终活化转录调控因子IRF3/7、NF-κB,激活Ⅰ型干扰素及前炎症因子的表达,起始细胞的抗病毒应答。由于VISA在信号通路中的特殊位置,以及在抗病毒天然免疫反应中的重要作用,多年以来VISA相关的调控机制一直是研究热点。本研究利用酵母双杂交系统,在哺乳动物293细胞表达文库中筛选到四个新的VISA相互作用蛋白,经过报告基因实验检测其中有三个基因可调控干扰素启动子活性。并深入研究了其中SEC13在RIG-I/VISA介导的抗病毒天然免疫信号转导中的功能。SEC13是膜泡运输小体（COPⅡ）以及核孔复合体（NPCs）的重要组成,在蛋白的胞内运输、mRNA的核质运输、调控相关基因的表达,以及HIV-1等病毒感染细...
【文章来源】：江西师范大学江西省
【文章页数】：63 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
天然免疫对病毒的识别和抑制[2]
图 1-2 TLR2、TLR3、TLR4 信号通路[3]Fig. 1-2 TLR2, TLR3, and TLR4 Signaling Pathwayss 蛋白家族由树突细胞表达的一类膜结合受体，一旦识别病毒、细的糖类，就会引发特异的信号通路，激活特异的细胞因子表达，的命运。CLRs 可以激活 NF-κB，促进炎症因子的产生或可以抑制号转导。但是，对于 CLRs 调控炎症因子的信号转导机制的研究还 蛋白家族（NLRs）游离在包浆内，该家族蛋白结构十分保守：C酸重复结构域（LRRs），与 TLRs 类似该结构域的作用也是识别病原酸结合寡聚化结构域（nucleotide binding and oligomerization dom参与自身的活化，这也是该家族蛋白命名的由来；NOD 家族蛋白RD 结构域、pyrin 结构域、BIR 结构域等不同的结构域，其作用是的相互作用向下游传递信号。NOD1、NOD2 是该家族研究最多的细菌肽聚糖中的 iE-DAP 或 MDP，并通过 CARD 结构域和接头蛋
图 1-3 RLRs 家族成员结构域框架[2]Fig. 1-3 domain architecture of RLRsRLRs 家族成员都属于超家族 2 解旋酶[9]，均含有一个 DExD/H box 保守结，因此具有解旋酶活性。RIG-I 基因由 4759 个碱基编码，其蛋白由 925 个酸构成，N 端第 1~242 位氨基酸包含 CARD（caspase recruitment domain）域，该结构域通过与下游接头蛋白 VISA（MAVS/IPS-1/CARDIF）相互作用信号的转导[10]。如果对 CARD 结构域进行缺失突变或功能突变，则很大程减弱了 RIG-I 诱导产生干扰素的能力。RIG-I 第 243~734 位氨基酸区域是有个 DExH/D box，其中第 266~271 位有一个 ATP 结合位点（ATP-binding-site），水解 ATP，打开 RNA 双链的功能，参与病毒 RNA 的识别和 RIG-I 的活化。P 结合位点 K270A 的点突变会造成 RIG-I 失去引发抗病毒信号通路的活性[5]， CARD 结构缺失会造成 RIG-I ATPase 的持续活化[11]，该现象证明 RIG-I 确在自抑制作用。M Yoneyama 等人利用限制性蛋白酶酶切处理 RIG-I/RNA 复体时发现有一段多肽不能被酶切，这一段多肽即 RIG-I 中负责识别
本文编号：3499094
【文章来源】：江西师范大学江西省
【文章页数】：63 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
天然免疫对病毒的识别和抑制[2]
图 1-2 TLR2、TLR3、TLR4 信号通路[3]Fig. 1-2 TLR2, TLR3, and TLR4 Signaling Pathwayss 蛋白家族由树突细胞表达的一类膜结合受体，一旦识别病毒、细的糖类，就会引发特异的信号通路，激活特异的细胞因子表达，的命运。CLRs 可以激活 NF-κB，促进炎症因子的产生或可以抑制号转导。但是，对于 CLRs 调控炎症因子的信号转导机制的研究还 蛋白家族（NLRs）游离在包浆内，该家族蛋白结构十分保守：C酸重复结构域（LRRs），与 TLRs 类似该结构域的作用也是识别病原酸结合寡聚化结构域（nucleotide binding and oligomerization dom参与自身的活化，这也是该家族蛋白命名的由来；NOD 家族蛋白RD 结构域、pyrin 结构域、BIR 结构域等不同的结构域，其作用是的相互作用向下游传递信号。NOD1、NOD2 是该家族研究最多的细菌肽聚糖中的 iE-DAP 或 MDP，并通过 CARD 结构域和接头蛋
图 1-3 RLRs 家族成员结构域框架[2]Fig. 1-3 domain architecture of RLRsRLRs 家族成员都属于超家族 2 解旋酶[9]，均含有一个 DExD/H box 保守结，因此具有解旋酶活性。RIG-I 基因由 4759 个碱基编码，其蛋白由 925 个酸构成，N 端第 1~242 位氨基酸包含 CARD（caspase recruitment domain）域，该结构域通过与下游接头蛋白 VISA（MAVS/IPS-1/CARDIF）相互作用信号的转导[10]。如果对 CARD 结构域进行缺失突变或功能突变，则很大程减弱了 RIG-I 诱导产生干扰素的能力。RIG-I 第 243~734 位氨基酸区域是有个 DExH/D box，其中第 266~271 位有一个 ATP 结合位点（ATP-binding-site），水解 ATP，打开 RNA 双链的功能，参与病毒 RNA 的识别和 RIG-I 的活化。P 结合位点 K270A 的点突变会造成 RIG-I 失去引发抗病毒信号通路的活性[5]， CARD 结构缺失会造成 RIG-I ATPase 的持续活化[11]，该现象证明 RIG-I 确在自抑制作用。M Yoneyama 等人利用限制性蛋白酶酶切处理 RIG-I/RNA 复体时发现有一段多肽不能被酶切，这一段多肽即 RIG-I 中负责识别
本文编号：3499094
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