α7 nAChR对博来霉素诱导肺纤维化的调控作用
本文关键词：α7 nAChR对博来霉素诱导肺纤维化的调控作用
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【摘要】：研究背景肺纤维化是一种致死率高的慢性渐进性肺间质疾病,其病理特征以成纤维细胞/肌纤维母细胞积聚和胶原沉积为特征。迷走神经释放乙酰胆碱并激活肺部细胞表达的α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 n ACh R)可以调节肺部感染、炎症和免疫。最近报道迷走神经还可调控肺纤维化的发生,但α7 n ACh R是否参与肺纤维化形成及其相应分子机制有待深入研究。目标研究α7 n ACh R在肺部纤维化形成中作用和相应分子机制。方法野生型和α7 n ACh R敲除小鼠经气道给博来霉素(BLM,3 mg/kg,7天-肺部炎症,纤维化早期;1.5 mg/kg,14天-肺纤维化发展期和0.5 mg/kg,21天-肺纤维化的形成期),分别检测体重变化、肺纤维化基因(Acta2,Col1a1,Fsp1和Fstl1)表达。用病理组织学、Masson三色染色和免疫组化方法评估肺纤维化的严重程度。α7 n ACh R激动剂GTS-21预处理成纤维细胞,然后用rh TGF-β1刺激细胞,研究激活α7 n ACh R是否影响TGF-β信号通路(Smad2/3)及下游促纤维因子(Acta2,Col1a1,Fsp1和Fstl1)的变化。同时我们通过敲低Ptpn1,研究PTP1B是否参与α7 n ACh R的致纤维化作用。结果博来霉素诱导小鼠肺损伤,Chrna7表达升高12倍。与野生型小鼠相比,敲除Chrna7可以减缓体重下降和降低肺纤维化基因(Acta2,Col1a1,Fsp1和Fstl1)表达。敲除Chrna7对博来霉素诱导的肺部炎症影响不大,但可以显著减轻肺部胶原蛋白沉积和羟脯氨酸水平。体外实验表明,成纤维细胞表达α7 n ACh R。激活该受体可以剂量依赖性促进rh TGF-β1诱导的Smad2/3磷酸化、致肺纤维化基因(Acta2)的表达。敲低Ptpn1可以抑制α7 n ACh R激活对rh TGF-β1信号通路的促进作用。结论成纤维细胞激活α7 n ACh R可以增强TGF-β信号通路,促进致肺纤维化基因转录和肺纤维化的形成。α7 n ACh R可能是肺纤维化治疗的新靶点。
【学位授予单位】：上海师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R563
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本文编号：1303908
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