PPARα转基因小鼠在毒理学评价中的应用含蒽醌成分的决明子原料药安全性评价

发布时间：2017-01-11 15:24

  本文关键词：PPARα、PPARγ在利福平合用异烟肼诱导的大鼠肝损伤中的作用及其机制的初步探讨，由笔耕文化传播整理发布。

《北京协和医学院》 2015年

PPARα转基因小鼠在毒理学评价中的应用&含蒽醌成分的决明子原料药安全性评价研究

贺银丽  

【摘要】：过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs)是核受体家族中的配体激活受体,有三个不同亚型,包括α, β,γ。PPARα通过基因转录控制氧化物酶、线粒体的β-氧化途径、脂肪酸摄取和甘油三脂的分解,从而影响脂质代谢。PPARα激动剂在临床上主要应用于高甘油三酯血症的治疗。转基因动物模型是基因组中含有外来遗传物质的动物,可建立敏感动物品系及人类相同疾病的动物模型,在药物安全评价中,与传统动物模型比较,具有敏感性高、结果真实可靠、外推性强、时间短等优势。本实验使用PPARα激动剂氯贝丁酯和吲哚美辛来验证PPARα转基因小鼠在评价PPARα激动剂类药物毒性时,是否比传统动物更敏感。1.氯贝丁酯毒性试验8周龄PPARa转基因小鼠和C57BL/6J小鼠各28只,雌雄各半,分别随机分成3组,氯贝丁酯高剂量组(400mg/kg,10只)、氯贝丁酯低剂量组(300mg/kg,10只)、溶媒对照组(1%羧甲基纤维素钠,8只)。连续灌胃一个月,给药结束后检测血液学指标,血生化指标,心脏、肝脏、肾脏脏器系数及其病理改变,并观察动物的一般生长情况。结果表明：PPARα转基因小鼠在评价PPARα激动剂的肝脏毒性和肾脏毒性时,比传统C57BL/6J野生小鼠更敏感,是一个新的动物模型。2.吲哚美辛毒性试验8周龄PPARa转基因小鼠和C57BL/6J/、鼠各28只,雌雄各半,分别随机分成3组,吲哚美辛高剂量组(3mg/kg,10只)、吲哚美辛低剂量组(2mg/kg,10只)、溶媒对照组(1%羧甲基纤维素钠,8只)。连续灌胃一个月,给药结束后检测血液学,血生化指标,肝脏、肾脏脏器系数及病理改变,并观察动物的一般生长情况。结果表明PPARα转基因小鼠在评价吲哚美辛的血液系统毒性时,比传统C57BL/6J野生小鼠更敏感,是一个新的动物模型。决明子(semen cassiae)为豆科植物决明或小决明的干燥成熟种子,具有清热明目、润肠通便等功效,临床上常用于治疗高血脂、高血压、便秘等疾病。其中主要含有蒽醌类化合物(如大黄素、大黄酚等)、苯并吡酮类化合物、蛋白质和氨基酸等。其中蒽醌类物质是其主要活性成分,蒽醌在表现出广泛药理作用的同时,也表现出多种毒副作用。在临床使用中,服用蒽醌类泻药会导致大肠黑病变(Melanosis coli, MC);在动物实验中,蒽醌类化合物亦表现出肝毒性、肾毒性、生殖系统毒性等。为了研究决明子水提物的毒性,我们分别对决明子水提物的浓缩液和冻干粉进行了4周、7周的毒性研究。观察出现毒性反应的靶器官,寻找决明子水提物的最大无作用剂量和最小有作用剂量,为后期决明子一年慢性毒性试验提供剂量依据。1.决明子水提物浓缩液急性毒性试验40只SD大鼠,雌雄各半,随机分为2组,急性毒性给药组(24g生药/kg BW)、和对照组(纯水)。灌胃给药1日,给药后密切观察动物的一般状态。给药后第7天、14天各剂量组分别取一半动物,测定血液学、血清生化学指标。在本实验室条件下,大鼠未发生死亡现象,也未出现与供试品有关的毒理学改变。2.决明子水提物一年慢性毒性试验预试验2.1决明子水提物浓缩液的4周毒性试验60只SD大鼠,雌雄各半,随机分成3组,决明子高剂量组(16g生药/kg BW)、决明子低剂量组(8g生药/kgBW)、溶媒对照组(纯水)。连续灌胃4周,观察动物的一般生长情况。给药结束后取一半动物检测血液学指标、凝血指标、主要脏器的脏器系数及病理改变,其余一半动物停药恢复两周后检测上述项目。在本试验室条件下,得到的最大无作用剂量是16g生药/kg BW。2.2决明子水提物冻干粉的7周毒性试验在决明子水提物浓缩液的4周毒性试验中,因为决明子浓缩液浓度较低,无法观察到毒理学改变,故在本实验中改变供试品状态,增加给药剂量与给药周期。40只SD大鼠,雌雄各半,随机分成2组,决明子给药组(20g生药/kg BW)、溶媒对照组(纯水)。连续灌胃7周,观察动物的一般生长情况。给药结束后取一半动物检测血液学指标、凝血指标、主要脏器的脏器系数及病理改变,其余一半动物停药恢复两周后检测上述项目。在本试验室条件下,得到的最小有作用剂量是20g生药/kg BW,毒性靶器官为胸腺、脾脏和肾脏。

【关键词】：
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R285
【目录】：

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本文编号：236219