哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路对脂多糖所致急性肺损伤的影响

发布时间：2020-03-31 07:59

【摘要】： 背景：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是细胞内多种重要信号传导通路的枢纽,具有调节细胞的生存、增殖和凋亡等重要生理功能。目前越来越多的研究显示mTOR信号通路在炎症反应的起始和发展中也扮演了重要角色,但其在急性肺损伤(acute lung injury, ALI)中的作用尚不明确。 目的：建立气管内注射脂多糖(LPS)诱导小鼠急性肺损伤模型。明确ALI时mTOR活性的变化,应用雷帕霉素抑制mTOR活性,观察雷帕霉素对急性肺损伤的可能干预作用。 方法：应用单次气管内注入脂多糖(20mg／kg体重)的方法诱导小鼠急性肺损伤模型,并通过连续腹腔内注射雷帕霉素(Rapa,4mg/kg体重)5天来实现对小鼠ALI的干预。在气管内注射LPS 8小时后收集肺组织和灌洗液标本,通过观测小鼠的一般情况,肺部病理表现,肺泡灌洗液炎症细胞和炎症因子的表达,肺水肿的程度和ALI小鼠的生存预后等多项指标,来评价雷帕霉素对ALI的干预作用。 结果：肺组织中mTOR的下游蛋白pS6在LPS诱导的急性肺损伤模型中表达明显增强,而雷帕霉素的干预能够显著抑制pS6的过度活化。同时,雷帕霉素能够显著减少肺泡灌洗液中TNF-α(LPS vs LPS+Rapa:1672.74±193.73 vs 539.17±140.47pg/ml, P＜0.01)和IL-6 (LPS+Rapa vs LPS:1672.74±193.73pg/ml, P＜0.01)的表达水平；以及降低肺组织中IL-1β水平的上调(LPS vs LPS+Rapa:6394.20±904.59 vs 3196.08±487.46, pg/mg protein, P0.01),增加了ALI时MMP-9的水平(LPS vs LPS+Rapa:17.98±3.17 vs 37.86±19.00, pg/mg protein, P0.05)。但是,雷帕霉素不能改善ALI的严重程度。无论是中性粒细胞的浸润、还是肺水肿程度或病理的改变,雷帕霉素组和赋形剂组均无显著性差异。而且,雷帕霉素对ALI小鼠的生存预后也没有明显的干预作用。 结论：雷帕霉素能够抑制ALI时mTOR的过度活化,但对LPS诱导的ALI发生发展整个过程的干预作用甚微。本研究提示,单纯应用雷帕霉素抑制mTOR可能并不是ALI的潜在治疗方法。
【图文】：

LPS气管内注射24小时后小鼠肺组织改变基本同注射后8小时 ;4Omg/kgLPS气管内注射24小时后小鼠整个肺组织弥散性出血水肿，呈暗红色，病变程度较20mg/kgLPS组明显加重，见图1。啤B0.5C刃口图1，小鼠左肺组织大体观注:A图为正常小鼠左肺组织;B图为LPS(ZOmg/kg)气管内注射8小时后小鼠左肺组织;C图为LPS(20mg/kg)气管内注射24小时后小鼠左肺组织;D图为LPS(4Omg/kg)气管内注射24小时后小鼠左肺组织。2.肺组织光镜表现对照PBS组肺泡腔清晰，结构完整，肺泡间隔均匀一致，壁光滑，肺泡腔内

}F常对照组小鼠肺组织外观色泽粉红，无明显异常表现;赋形剂组在气管内注射 20mg/kgLPss小时后肺组织稍有肿胀，体积较正常对照组增大，并可见点片状出血改变;雷帕霉素组小鼠肺组织改变基本同赋形剂组，，见图4。
【学位授予单位】：中国协和医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R563.8

【参考文献】

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本文编号：2608798