AMP依赖的蛋白激酶在肺气肿炎症反应和细胞衰老中的作用研究

发布时间：2020-04-29 03:11

【摘要】：慢性阻塞性肺病(COPD)是世界范围内第三大死因,其特点是对有害颗粒或气体产生慢性炎症反应而造成持续的气流限制。香烟烟雾和环境污染是导致死亡的主要原因。吸烟引起异常炎症反应、细胞衰老、线粒体功能障碍和代谢紊乱。虽然医疗和治疗已经取得了进展,但没有有效的治疗方法来阻止或逆转COPD/肺气肿的肺破坏。目前的药物治疗不能减缓慢性阻塞性肺疾病(COPD)的造成的肺损伤。AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)是控制能量平衡和脂代谢的重要信号整合因子,但目前还没有关于AMPK在肺气肿发生过程中减少炎症反应和细胞衰老的研究,因此我们猜想AMPK能减少炎症反应、衰老和肺损伤。为了验证我们的猜想,我们用香烟烟雾提取物(CSE)处理人支气管上皮细胞(BEAS-2B)和小气道上皮细胞(SAECs),同时加入特定AMPK激活物(AICAR,1 mM)和抑制剂(Compound C,5μM),实验发现在CSE处理下,导致了BEAS-2B和SAEC中的促炎因子IL-6和IL-8的显著释放,而AMPK激活物(AICAR,1mM)能够减少促炎因子IL-6和IL-8的释放和有效降低细胞衰老相关蛋白的表达,抑制剂(Compound C,5μM)却增加促炎因子IL-6和IL-8的释放和增加细胞衰老相关蛋白的表达。使用弹性蛋白酶注射构造的小鼠肺气肿模型,并灌胃给予AMPK激活剂二甲双胍和抑制剂Compound C。体内实验证实,AMPK可预防性降低肺气肿小鼠体内促炎细胞因子的释放和细胞衰老相关蛋白的表达,AMPKα1/α2基因的敲除增加了BEAS-2B细胞衰老前基因(如p16、p21和p66shc)的表达,预防性注射AMPK激活剂二甲双胍(50和250 mg/kg)可减缓这一过程,而Compound C(4和20 mg/kg)却加重弹性蛋白酶诱导的肺空域扩大、炎症反应和细胞衰老。此外,二甲双胍还可使肺气肿的肺组织中的线粒体蛋白SOD 2和SIRT 3的表达进一步减少。因此本研究证实AMPK可减少COPD/肺气肿的异常炎症反应和细胞衰老,是COPD/肺气肿的潜在治疗靶点。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R563

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本文编号：2644162