睡眠呼吸暂停综合征和慢性肾脏病患者尿液水通道蛋白-2的改变

发布时间：2020-05-16 13:50

【摘要】： 目的：慢性肾脏病(CKD)是继发性高血压最常见的病因，且随着肾功能的下降，高血压和左室肥厚(LVH)的发生率明显增加。睡眠呼吸暂停综合征(SAS)在高血压和慢性心力衰竭(CHF)患者中的发生率远远高于一般人群。近年SAS(包括阻塞性睡眠呼吸暂停和中枢性睡眠呼吸暂停)，被认为是继发性高血压的常见病因之一。而高血压是引起CHF的重要病因。水通道蛋白-2(AQP2)位于肾脏集合管主细胞胞浆内和管腔侧膜上，是迄今为止发现的最具病理生理意义的水通道蛋白，对维持机体水平衡和调节体液容量至关重要。AQP2在机体内主要受抗利尿激素(AVP)调节，正常大鼠约3％-4％的肾内总AQP2蛋白可经尿液排出，尿AQP2是反映AVP作用的内在生物学指标。已有研究发现高血压和CHF动物模型肾脏AQP2表达增加，且CHF动物模型和CHF患者尿AQP2排出也增加；而慢性肾衰(CRF)动物模型肾脏AQP2表达下降，但尿液AQP2的排出情况并不清楚。本实验旨在了解CKD患者尿AQP2排出的情况及临床意义；SAS在高血压、CHF患者中的发病情况，以及对心血管的影响和尿AQP2排出的改变。方法：实验一，建立间接酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测人尿液AQP2，检测对照组(n=100)尿液AQP2的浓度。实验二，间接ELISA检测CKD、原发性高血压、糖尿病等不同疾病患者尿AQP2的排出情况，以及合并左室肥厚(LVH)时对尿AQP2排出的影响。实验三，Embletta睡眠Holter筛查SAS在高血压和CHF住院患者中的发病情况，分析SAS对心血管危险因素(包括心室重构、血尿酸)的影响和尿液AQP2排出的改变。采用SPSS10.0软件分析，P≤0.05认为有显著性差异。3组以上的组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)，各组之间的两两比较采用LSD法；两组间均数的比较采用独立样本t检验；两组间率的比较采用x~2检验；相关性分析采用Pearson相关分析；危险因素的分析采用二分类Logistic回归分析和多重线性回归。结果：一、成功建立了间接ELISA法检测人尿液AQP2，方法灵敏度在56.2～112.5fmol／ml之间。检测对照组尿AOP2／cr浓度为126.3±54.7fmol／umol，与文献报道的正常人尿AQP2／Cr浓度无显著差异。对照组24h-尿AQP2排出量为1277.8±289.8pmol。二、CRF组患者尿AQP2／Cr浓度明显高于对照组、慢性肾炎组、肾病综合征组患者，而24h-尿AQP2排出量无明显差异；在CKD患者中，尿渗透压与尿AQP2／Cr浓度、24h-尿AQP2排出量均呈显著负相关(R分别为-0.370和-0.575，P值分别为＜0.001和0.001)。三、肾移植后肾功能正常的患者尿AQP2／Cr浓度和24h-尿AQP2排出量明显高于肾移植后肾功能不正常的患者；肾移植术后有排斥反应的患者尿AQP2／Cr浓度、24h-尿AQP2排出量均低于无排斥反应的患者；肾移植术后1个月以内尿AQP2／Cr浓度、24h-尿AQP2排出量较高；肾移植术后患者的24h-尿AQP2排出量与血肌酐水平呈负相关，而尿AQP2／Cr浓度及24h-尿AQP2排出量与肾小球滤过率(GFR)水平呈正相关(R分别为0.464、0.462，P分别为0.011、0.012)；。四、合并LVH的CKD患者尿AQP2／Cr浓度亦高于无LVH者(187.1±197.0 Vs103.2±79.4fmol／umol，P=0.038)。CKD患者的尿AQP2／Cr与左室舒张末内径(LVIDd)呈正相关(r=0.331，P=0.019)。五、合并LVH的高血压患者与对照组比较，尿AQP2／Cr浓度明显增高(212.6±250.5vs126.3±54.7，P=0.001)。六、EMBLETTA筛查109例住院的原发性高血压患者中83例合并SAS，患病率76.1％，，其中阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)51.4％，中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)14.7％，混合性睡眠呼吸暂停(MSA)10.1％。74例住院的CHF患者中46例合并SAS，患病率62.16％，其中OSA31.1％，CSA17.6％，MSA13.5％。七、CHF患者的呼吸暂停低通气指数(AHI)与左室射血分数(LVEF)呈负相关(r=-0.366，P=-0.004)；高血压患者的AHI与左室重量(LVMW)正相关(r=0.271，P=0.013)；心衰患者中随着SAS程度的加重，LVIDd和LVMW均明显增加；合并CSA的CHF患者与无SAS的CHF患者相比，LVEF(％)明显降低(43.17±19.54 vs 54.52±13.43，P=0.049)，LVMW明显增加(313.17±112.75g vs208.58±64.19g，P=0.011)；合并OSA和CSA的CHF患者LVIDd明显大于无SAS的CHF患者(55.49±10.48mm，58.25±13.54mm vs 46.67±7.29mm，P值分别为0.012和0.004)。八，合并SAS的高血压和CHF患者中，随着纽约心功能分级的增加，尿AQP2浓度明显增加(P=0.009)；但心功能Ⅰ级的高血压患者中，合并SAS的患者与不合并SAS的患者比较，尿AQP2浓度无显著差异；心功能Ⅲ级的CHF患者，合并SAS与无SAS者比较，尿AQP2浓度也无显著差异。九，高血压患者的血尿酸水平与AHI呈正相关(r=0.311，P=0.001)；Logistic回归分析示原发性高血压和CHF患者高尿酸血症的危险因素有血肌酐、男性、睡眠时平均血氧降低；多重线性回归分析示，高血压和CHF患者血尿酸的主要影响因素有血肌酐、血清高密度胆固醇(HDL)、睡眠时低于90％的血氧所占时间比。合并左室肥厚的高血压患者血尿酸明显高于无左室肥厚的患者及对照组(386.0±115.4，292.3±100.1 vs 288.4±96.4umol／L，P值均＜0.001)。结论：一、成功建立间接ELISA法检测人尿液AQP2，方法灵敏度在56.2～112.5fmol／ml之间，检测对照组尿AOP2／Cr浓度为126.3±54.7fmol／umol，与文献报道值近似，方法灵敏、可靠。二、在CKD患者中，尿渗透压与尿AQP2／Cr浓度、24h-尿AQP2总量均呈显著负相关。而CRF患者单次尿AQP2排出浓度是增加的，但24h排出量并无增加，其机制可能与CRF尿毒症期少尿、肾小管功能丧失有关，提示是否尿毒症患者24h-尿AQP2排出量可以更好反映尿AQP2的排出情况及其肾脏AQP2表达情况值得今后深入研究。三、肾移植术后肾功能正常的患者和没有明显排斥反应的患者尿AQP2排出明显增多，24h-尿AQP2排出量与血肌酐水平呈负相关，而尿AQP2／Cr浓度及24h-尿AQP2排出量与GFR水平呈正相关；提示尿AQP2的排出可以在一定程度上反应移植肾的成活情况和移植肾肾功能恢复情况。今后应扩大病人样本量并进行随访研究。四、CKD患者合并左室肥厚时，尿AQP2／Cr浓度增加明显，尿AQP2／Cr与LVIDd呈正相关，提示CKD患者的尿AQP2／Cr浓度可能与其左室重构的程度相关，其中的机制还需进一步研究。五、高血压和CHF患者中SAS的患病率明显高于一般人群，SAS加重高血压和CHF患者的左室重构，参与CHF的形成和恶化。SAS对尿AQP2的排出没有直接影响。
【学位授予单位】：第一军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2006
【分类号】：R56;R692

【参考文献】