肺纤维化的免疫发病学机制

发布时间：2020-06-03 19:25

【摘要】：肺纤维化是各种内、外致病原引起慢性肺疾病的共同后果,以肺组织炎症和纤维化为共同病理特征,严重威胁人类健康和生命。获得性免疫反应特别是Th1、Th2反应的极化方向是肺纤维化发生和发展的关键。TLR4是介导多种内、外致病原引发急性肺损伤的主要模式识别受体,有学者认为TLR4缺失能够保护肺组织对抗多种原因,包括内毒素、化学物质、缺血-再灌注及臭氧等所导致的急性肺损伤。本文中我们主要报道了,基础的TLR4活性在化学物质诱导的急性肺损伤后促慢性炎症前转归和肺纤维化疾病中的关键作用。我们发现,遗传性和功能性阻断TLR4活性均能促进博莱霉素所致纤维化动物死亡,加剧肺部炎症、纤维化和肺功能降低；促进肺部抑制性免疫微环境的形成；抑制纤维性病灶区域组织的自噬活性及自噬相关的死亡。与之相反,激活TLR4可迅速促进慢性炎症转归,逆转已经形成的肺纤维化,通过活化TLR4信号介导的免疫反应减少动物死亡。同时,调节自噬活性能够逆转TLR4对肺纤维化及动物死亡的调节作用。以上结果高度提示,TLR4介导的基础免疫在化学物质引起的组织损伤后促炎症转归和纤维化疾病中的重要作用,这一先天免疫受体TLR4与肺部炎症转归和纤维化疾病之间的新机制联系为治疗慢性纤维增生疾病提示了一个新的治疗策略。大量实验数据表明,嗜碱性粒细胞活化促进Th2型免疫反应,帮助DC细胞诱导Th0细胞分化成Th2细胞。本文中我们主要报道了,抑制嗜碱性粒细胞活化显著减少博莱霉素所致动物死亡,显著降低博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠以及二氧化硅诱导的矽肺小鼠的肺部炎症评分,胶原沉积,羟脯氨酸含量以及α-SMA的蛋白表达均显著降低,改善了不同原因导致的肺部纤维化形成。同时,抑制嗜碱性粒细胞的活化能够显著逆转博莱霉素和二氧化硅所诱导肺组织Th2为主的抑制性免疫微环境的形成。提示,抑制嗜碱性粒细胞活化可能是治疗肺纤维化的新治疗策略。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R563.9

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