DDR2在肺纤维化中的功能结构域研究及其靶向阻断

发布时间：2020-06-19 16:39

【摘要】：肺纤维化是肺组织中形成疤痕,致使患者产生严重呼吸问题的一种呼吸系统疾病,因此也可简单理解为“肺部疤痕病”。患者在纤维化进程中形成瘢痕,过量的纤维结缔组织使肺血管壁变厚,从而导致血液中的氧供应减少,进而导致患者因呼吸困难死亡。目前为止,针对肺纤维化的治疗除了肺移植,并没有有效的办法。我们所关注的分子DDR2可以作为纤维型胶原的细胞表面受体,在调控细胞分化、细胞外基质重塑、细胞迁移和细胞增殖中发挥作用。我们课题组前期研究发现,DDR2可以通过两条途径致肺纤维化:可以活化非依赖的方式协同TGF-β非经典通路的活化从而参与调控TGF-β诱导的MFBs的活化;可以活化依赖的方式促进I型胶原诱导的MFBs的活化。基于此研究结果,本课题立足于TGF-β非经典信号通路,探索其在肺纤维化疾病中与DDR2通路的Crosstalk机制,研究方法及拟解决的科学问题分别从这两点切入:1.通过生物信息学分析,构建DDR2功能结构域截短体,探索DDR2的哪部分结构域协同TGF-β调控MFBs的活化。截短结构域,通过细胞水平、动物水平全方面验证,找出一段功能多肽,后续拟用于该致纤维化信号通路的靶向阻断。2.筛选靶向DDR2胞外区的配体拮抗分子,一方面用于靶向抑制DDR2与其天然配体胶原的结合,拟用于基础研究或者临床试验;另一方面在技术层面摸索靶向阻断功能结构域的实验方法,为第一部分实验提供参考。结论:DDR2的胞内近膜区JM1协同TGF-β非经典通路促MFBs的活化。
【学位授予单位】：中国人民解放军空军军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R563
【图文】：

空军军医大学硕士学位论文有几个 N-糖基化和 O-糖基化位点。蛋白分析显示，DDR2 通过调节细胞增殖和 ECM 合成在伤口愈合中起作用DDR2 的表达上调与骨关节炎发生相关。也有证据表明该受体可能与某些特定癌有关。由于在细胞生理作用中发挥功能的主要是胞内、胞外结构域，跨膜 TM 结域已知在 DDR2 信号转导二聚化过程中起重要作用，其他的分子机制并未见太多道，因此信息学分析主要围绕胞内外结构域展开。

有几个 N-糖基化和 O-糖基化位点。蛋白分析显示，DDR2 通过调节细胞增殖和 ECM 合成在伤口愈合中起作用。DDR2 的表达上调与骨关节炎发生相关。也有证据表明该受体可能与某些特定癌症有关。由于在细胞生理作用中发挥功能的主要是胞内、胞外结构域，跨膜 TM 结构域已知在 DDR2 信号转导二聚化过程中起重要作用，其他的分子机制并未见太多报道，因此信息学分析主要围绕胞内外结构域展开。图 1.1 SMART 中 DDR2 的结构域Fig 1.1 DDR2 domains in SMART

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本文编号：2721063