水通道蛋白及氯离子通道mCLCA3在哮喘发生中的作用

发布时间：2020-07-15 23:53

【摘要】： 呼吸系统上皮和内皮组织中的高效水转运机制对于维持呼吸道的正常生理功能是必不可少的。目前已知在呼吸系统中有4种水通道表达:AQP1,AQP3,AQP4,AQP5,其分布遍及鼻咽部、气道及肺组织。AQP1主要在毛细血管内皮细胞和胸膜上表达;AQP3主要在气道基细胞的基底边膜表达;AQP4只在气道上皮细胞表达;AQP5在I型肺泡顶膜上高表达,此外毛柱状细胞、支气管腺体细胞中也有表达。通过AQP1和AQP5进行的渗透压驱动的跨细胞水转运是气室和毛细血管之间主要的水转运方式;AQP3、AQP4主要参与气道内渗透压驱动的水转运。但是,除了发现AQP5敲除可是使呼吸道粘膜下浆液腺分泌量降低约50%外,这些水通道敲除对呼吸系统的正常生理功能并无显著影响。并且到目前为止,关于水通道蛋白在呼吸系统疾病中的作用研究几乎还是空白,仅有一篇文献报道AQP5敲除小鼠对乙酰胆碱诱导的气道过敏反应显著高于野生小鼠。 本课题通过卵清蛋白诱导的小鼠哮喘模型,对水通道蛋白在小鼠哮喘发生过程中的作用进行了系统研究。结果发现与野生型哮喘小鼠相比,AQP4基因敲除小鼠中粘液分泌量显著减少,而AQP5基因敲除哮喘小鼠支气管中粘液分泌则显著增多,表明AQP4和AQP5参与支气管哮喘的病理过程。野生型哮喘小鼠中,水通道蛋白AQP4表达出现下调现象,而AQP5敲除哮喘小鼠AQP4表达水平无显著下调,提示AQP4表达可能促进哮喘状态下的气道粘液分泌。因此AQP4下调或缺失可能减少哮喘状态下的粘液分泌,减轻哮喘症状。AQP5敲除小鼠哮喘状态下支气管粘液分泌增多可能与气道液体分布异常有关。 钙激活的氯离子通道(CACC)是近年发现的一个有争议的氯离子通道家族。mCLCA3是CACC家族成员之一,以往研究提示mCLCA3表达上调在哮喘和囊性纤维化等呼吸系统疾病中与粘液细胞化生及粘液过度分泌密切相关。为研究mCLCA3蛋白的分子结构及在哮喘发生中的作用,我们通过原核表达269aa mCLCA3蛋白片段作为抗原制备了mCLCA3多克隆抗体,利用该抗体对支气管哮喘小鼠进行了一系列研究。结果发现mCLCA3在哮喘小鼠支气管杯状细胞的粘液颗粒上高表达。通过对哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)的免疫印记分析发现仅有约90 kDa的mCLCA3蛋白在其中表达,未见全长的mCLCA3蛋白及其它的剪切形式存在。为了进一步研究mCLCA3蛋白的功能,我们制备了稳定表达mCLCA3的真核细胞模型,利用已知的CACC通道激活剂和抑制剂,对mCLCA3蛋白的氯离子通道活性进行了分析,结果未能检测到氯离子通道活性。本研究结果支持mCLCA3不是氯离子通道的观点。
【学位授予单位】：东北师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R562.25

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本文编号：2757187