氟伐他汀抑制气道平滑肌增殖及对哮喘气道重建治疗作用的研究

发布时间：2020-08-17 18:11

【摘要】： 哮喘是一种慢性气道反应性炎症，其主要临床特征为气道高反应性和可逆性的气道阻塞。大量尸体解剖资料显示，哮喘患者气道平滑肌层较正常人增厚50％以上。气道平滑肌细胞（airway smooth muscle cell， ASMC）增生是产生气道重建（Airway remodeling）的重要原因，并与气道高反应性密切相关。气道重建已成为哮喘发病机制中具有特殊意义的因素，如何抑制哮喘患者气道重建是国内外医学界所广泛关注的课题。近年来的研究表明哮喘患者气道平滑肌层的增厚并不仅仅是细胞代偿、肥大的结果，而更主要是气道平滑肌细胞本身增生所致。国内外学者已采用多种方法对气道重建的发生机制及如何防治进行了广泛研究，并取得初步进展。近年来研究发现3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂不但有降低人体内胆固醇的作用，而且对多种细胞的增生具有抑制作用，如成纤维细胞，鼠淋巴细胞，幼鼠肾细胞，人、猿、猪的血管平滑肌细胞，人周围血淋巴细胞，CHO-K_1细胞，Swiss3T3细胞等，但对平滑肌细胞增生的影响尚未见报道。氟伐他汀（fluvastatin）是一种新合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，现把它作为研究对象，观察它对离体培养的大鼠ASMC增殖的影响及对豚鼠哮喘模型气道重建的影响，为氟伐他汀用于防治哮喘患者气道重建提供实验依据。第四军医大学硕士学位论文方法土（1＞以 10％FCS和组织月激发 ASMC生长，加入 10一〕 mol＠L一‘ 和 10”‘mol·L’浓度的氟伐他汀后，通过 MTT、细胞分裂指数及细胞计数观祭细胞生长情况；（J建立豚鼠气坦重建模型，口服及雾化吸入两种方式给予氟伐他汀，图像分析仪检测气道平滑肌、基底膜的厚度变化。结果： 1 门门0％P＊S 和＊卜m＿he 可明显刺激＊S＊C 呈指数型生长（10％FCS和 10“‘mol·L叫 His培养到第 4 Fi OD值分别为 1．32t0＊3。 1＊7土0刀2），在加入10－’一1·卜’和10A一1·厂‘浓度的氟伐他了培养后，MTT的 OD值显著降低（力入 10一 mol·L叫氟伐他汀第 4 FI为 OD 值分别为0．66士0刀1和O＊6士Om，刑加入lr‘mol·厂‘氟伐他汀＊D值分别为O．＊＊＊1和0．29士0＊1，P＊＊1），10－’mol·L’浓度的氟伐他汀对 ASMC生长的抑制率在 30O以上，而 10－‘mol·L“‘浓度 I’内氟伐他汀则可完全抑制ASMC的生长，这也悦明氟伐仙汀的这种抑制增生作用与其浓度具有一定量效关系；（2）细胞分裂指数的测定：Ifi常情况下处于指数生长期的 ASMC，其细胞分裂指数为（10．4LI．88）％，加入 10－’ ＿。1·厂‘浓度的氟伐仙汀，细胞分裂指数降为门．73士O．％）％，两者问差异具有 ti著什（P＜0．ofX 个加入 10－‘＜OI＠L－浓度的氟伐他汀，镜十“很少见到处十S期的细胞；（3料M包计数：经过数天培养，加入氟伐他汀组白细胞十数明显丫于对照组。第 8 H时，10一mOI·L－‘矛［110－‘ ＊。1·厂浓度F分别为17二3士O．＊。10‘和8＊1土0．Sg。1＊，对照组为 38，m士1．85。m‘印＜0．OI），这与MTT的结果帕们合，悦明了氟伐他汀刑ASMC的生长具有扣沫U作用。二采用卯白蛋白 OVA）激发致敏的豚鼠三个月，刃‘使豚鼠发生气道重建（气道重建组、哮喘组及劝照组气管平滑肌厚度分别为第四军医大学硕士学位论文 95t13um、sit6um、50t7um，基底膜厚度分别为门t3um、gtZum。 1013llffi，P功刀1），符合气道重建的病理变化。 3 以回服和雾化两种方式给予氟伐他汀，均可显著减轻哮喘豚鼠的气道重建。口服给药后气管平滑肌及基底膜的厚度分别为66t7um和门tZum，雾化给药后两者厚度分别为 70tsum和 10tZum，与气道重建组比较P＜0刀1，差异具有显著性，且两种给药方法相比P＞0刀5，无明显差异。结论：l 氟伐他汀对离体培养的大鼠ASMC的增主具有明显抑制作用，并与剂量呈量效关系；2氟伐他汀可有效地防治哮喘豚鼠的气道重建，口服和雾化吸入具有同样的效果，并且早期用药效果更好。
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2001
【分类号】：R562.25

【参考文献】