增加SOCS-1使烟雾吸入性肺损伤减少的机理

发布时间：2020-10-19 23:13

　　 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)是一个与高死亡率相关的严重临床问题。ALI发病机制与肺上皮细胞的凋亡和炎症有关。众所周知细胞因子信号抑制因子-1(SOCS-1)抑制细胞凋亡也是促炎细胞因子的负调节剂。因此我们猜测SOCS-1在烟雾吸入引起的急性肺损伤中可能是对抗细胞凋亡和炎症反应的一个至关重要细胞保护调节剂和关键中介体。为了验证这个假设首先我们通过体内转染超表达SOCS-1确定SOCS-1是否可以改善烟雾吸入诱导小鼠肺损伤。我们发现超表达SOCS-1显著改善小鼠存活率并下调烟雾吸入诱导的ALI。我们还研究了体外SOCS-1的表达对烟雾诱导的小气道上皮细胞(SAEC)凋亡的影响。发现SAEC中SOCS-1过表达抑制烟雾诱导细胞凋亡,其机制包括通过诱导ASK-1泛素化抑制ASK-1的表达和抑制烟雾诱发DISC的形成。之后我们通过烟雾处理肺泡巨噬细胞研究烟雾诱导ALI中的炎症机制,发现烟雾诱导ATP外流,通过刺激P2X7受体诱导K~+外流促进NALP3形成和caspase-1激活。此外,我们通过从Ad-GFP或Ad-SOCS-1小鼠提取肺泡巨噬细胞研究SOC S-1对烟雾诱导ALI中炎症的影响。我们的研究表明SOCS-1能减少由烟雾引起的ATP和K~+外流,抑制烟雾引起的炎性小体组装,降低caspase-1和IL-1β的活化,从而抑制烟雾引起的炎症反应。总之,这些研究是第一次证明SOCS-1能显著改善烟雾诱导的肺损伤,其机制涉及抑制烟雾诱导的细胞凋亡和炎症反应。本研究有助于找到烟雾诱导ALI治疗策略的新靶点。
【学位单位】：浙江工业大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R563.8
【部分图文】：

4图 1-1 在急性肺损伤急性期和急性呼吸窘迫综合征的正常肺泡（左手侧）和受损的肺泡（右手侧）。Figure 1-1 The Normal Alveolus (Left-Hand Side) and the Injured Alveolus in the Acute Phase ofAcute Lung Injury and the Acute Respiratory Distress Syndrome (Right-Hand Side).（2）消退机制组织化阶段在损伤后第一周结束时开始，其特征为再上皮化和纤维增生。肺泡表现出Ⅱ型肺细胞生长，当修复过程持续时，这些细胞被认为分化为Ⅰ型肺细胞。由成纤维细胞，肌成纤维细胞和小血管组成的肉芽组织纤维化在间质累积使得肺泡隔膜增厚。愈合或消退阶段的特征在于恢复正常的肺泡结构或发展为纤维

图 1-2 急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的重要消退机制。Figure 1-2 Mechanisms Important in the Resolution of Acute Lung Injury and the AcuteRespiratory Distress Syndrome.1.1.3 ALI/ARDS 中的凋亡和炎症机制研究进展1.1.3.1ALI/ARDS 中凋亡机制研究进展研究表明，细胞凋亡在引起 ALI/ARDS 发病中起到至关重要的作用。人类ALI 和 ARDS 的发病机理中，存在细胞凋亡相关两个重要的机制，包括上皮细胞凋亡和嗜中性粒细胞的积累。（1）促进凋亡通路凋亡由形态上改变来定义，包括细胞皱缩，核裂解和染色质凝聚。如图 1-3所示，细胞凋亡可以通过两种可选择的趋同途径发起：由细胞表面死亡受体介导

图 1-3 线粒体，细胞毒性 T 细胞或天然杀伤（NK）细胞或死亡受体刺激介导的胱天蛋白酶依赖性细胞凋亡途径。Figure 1-3 Pathways of caspase-dependent apoptosis mediated by the mitochondria, cytotoxic T-or natural killer (NK) cells, or death receptor stimulation.（2）上皮细胞的凋亡如前所述，肺泡毛细血管屏障的损伤是 ALI/ARDS 的发展中的重要过程，因为其导致具有富含蛋白质的渗出液灌注肺泡腔。肺上皮细胞的凋亡代表了在急性肺损伤发展中促成该类型细胞损失的潜在重要机制。上皮细胞形态变化发生在 ARDS 的早期，并且 I 型肺细胞表现出大小的减小和染色质的缩合[12]。随后的研究显示肺泡上皮细胞中 DNA 的断裂[41]以及在 DAD 的人肺泡细胞中 Bax，Bcl-2 家族的前凋亡成员的上调[42, 43]。更近期的
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本文编号：2847842