维生素D缺乏对小鼠肺烟曲霉感染的影响及其机制研究

发布时间：2017-09-02 01:01

  本文关键词：维生素D缺乏对小鼠肺烟曲霉感染的影响及其机制研究

  更多相关文章： 肺部感染 烟曲霉 维生素D缺乏 细胞因子 模式识别受体 1α-羟化酶 维生素D受体

【摘要】：维生素D在肺部免疫防御和炎症反应中的调控作用逐渐受到重视。维生素D以其活性形式影响机体的免疫功能,促进抗菌肽、防御素等小分子蛋白的生成,抑制促炎因子和趋化因子合成,抑制树突状细胞成熟,以及改变T细胞的分化方向。活性维生素D合成的关键酶,1 α-羟化酶,在气道上皮细胞、肺泡巨噬细胞及树突状细胞内均有表达。因此,活性维生素D可以在肺内合成,并以自分泌和旁分泌的方式调控肺组织局部免疫。维生素D缺乏必将影响其发挥上述免疫调控作用,进而降低肺组织对感染的抵御能力。维生素D的缺乏或不足已经成为全球性公共卫生问题。众多临床研究发现,维生素D缺乏与包括肺结核、流感、病毒性肺炎在内的多种呼吸道感染性疾病的发生和发展密切相关。烟曲霉依然是导致免疫缺陷患者肺部感染的最主要致病真菌,但维生素D缺乏与烟曲霉肺部感染间关系我们知之甚少。仅在针对肺囊性纤维化患者的研究中发现,维生素D缺乏是该患者罹患由烟曲霉所致的变应性支气管肺曲霉病的危险因素。鉴于维生素D对肺部免疫防御的重要作用,我们推测：维生素D缺乏会损害肺组织对烟曲霉的抵御能力。本研究拟通过饲料干预构建维生素D缺乏小鼠,经气道感染烟曲霉,通过小鼠生存率、体重,肺内真菌负荷及病理改变验证该假设。分离小鼠肺泡巨噬细胞,在体外培养并感染烟曲霉。观察体内和体外烟曲霉感染所致模式识别受体和炎症因子表达的动态变化,探究维生素D缺乏降低小鼠肺对烟曲霉抵御能力的可能机制。我们发现维生素D缺乏小鼠感染烟曲霉后,其病死率、真菌负荷及体重改变均显著高于对照组。组织病理观察发现,维生素D缺乏加重肺烟曲霉感染小鼠的肺部炎症,并导致肺部炎症吸收延迟。维生素D缺乏小鼠肺和肺泡巨噬细胞内TNF-α, IL-1β, IL-6的基础表达水平显著高于对照组；烟曲霉的刺激诱导TNF-α, IL-1β, IL-6, CXCL1和CCL3在小鼠肺和肺泡巨噬细胞内表达；维生素D缺乏小鼠肺和肺泡巨噬细胞在接受烟曲霉刺激后,上述炎症因子和趋化因子的表达均显著高于对照组,其到达高峰和恢复至基线的时间也较对照组显著推迟。机体通过模式识别受体识别入侵的病原微生物,诱发其下游的炎症反应,TLR2, TLR4和dectin-1是宿主识别烟曲霉的三个关键模式受体。我们发现,TLR2, TLR4及dectin-1在维生素D缺乏小鼠肺和肺泡巨噬细胞内的基础表达也显著高于对照组。烟曲霉的刺激显著增加上述受体在小鼠肺和肺泡巨噬细胞内的表达；烟曲霉刺激后,上述受体在维生素D缺乏小鼠肺和肺泡巨噬细胞内的表达显著高于对照组,其到达高峰和恢复至基线的时间也较对照组显著推迟。活性维生素D合成的关键酶——1α-羟化酶在肺内表达,肺组织由此可以合成活性维生素D,进而以自分泌和旁分泌的方式调节肺内免疫。我们发现,1α-羟化酶和维生素D受体在维生素D缺乏小鼠肺和肺泡巨噬细胞内的基础表达几乎被完全抑制。尽管烟曲霉的刺激会增加1α-羟化酶及维生素D受体在小鼠肺和肺泡巨噬细胞内的表达,但维生素D缺乏使得它们表达增加的程度远低于对照组。综上,我们发现维生素D在宿主抵御烟曲霉肺部侵袭中发挥重要作用。维生素D缺乏导致宿主肺部处于炎症过激状态。维生素D对模式识别受体和促炎因子基础表达的影响,可能是其缺乏时宿主肺部对烟曲霉产生过激和持久炎症反应的机制之一。过度炎症可能是维生素D缺乏时,宿主肺部对烟曲霉抵御能力下降的原因之一。而活性维生素D在肺内的合成减少和识别受阻可能是维生素D缺乏小鼠肺内炎症因子及模式识别受体基础表达增高的原因之一。机体的免疫状态是决定烟曲霉致病及预后的关键,维生素D的水平与机体的免疫状态密切相关。我们发现维生素D缺乏引发宿主肺部对烟曲霉的过度炎症反应,并降低宿主肺部对烟曲霉的清除能力,有可能对免疫缺陷患者肺曲霉感染的预防和治疗提供新的思路
【关键词】：肺部感染 烟曲霉 维生素D缺乏 细胞因子 模式识别受体 1α-羟化酶 维生素D受体
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R519.8
【目录】：

• 前言4-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 缩略词表13-16
• 第一章 维生素D与呼吸系统感染性疾病16-33
• 1.1 前言17-18
• 1.2 呼吸系统免疫防御18-20
• 1.3 肺内合成1,25(OH)2D3,及其对呼吸系统免疫的影响20-23
• 1.4 维生素D缺乏的定义23-25
• 1.5 维生素D与呼吸系统感染性疾病25-31
• 1.6 总结与展望31-33
• 第二章 维生素D缺乏对小鼠肺烟曲霉感染的影响和机制研究33-69
• 2.1 背景34-35
• 2.2 方法和材料35-49
• 2.3 结果49-64
• 2.4 讨论64-67
• 2.5 总结67-69
• 结论69-71
• 参考文献71-86
• 攻读博士期间撰写和发表的论文86-87
• 致谢87-88

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本文编号：775421