Raf激酶抑制蛋白RKIP特异性促进TLR3介导的炎症反应

发布时间：2017-10-21 18:06

  本文关键词：Raf激酶抑制蛋白RKIP特异性促进TLR3介导的炎症反应

  更多相关文章： TLR3 RKIP TBK1 P38MAPK 炎症 Ser109

【摘要】：炎症是威胁人类健康的危险元素之一。在固有免疫中Toll样受体可以识别外来的各种能引起机体炎症免疫的微生物,包括细菌,病毒等。Toll样受体活化后能引起I型干扰素和炎性因子的产生,激发机体炎症免疫反应。RKIP作为PEBP家族的一员,在细胞增殖、分化、迁移中发挥重要功能。然而,RKIP在炎症中的作用目前仅有全身炎症反应综合症和肠炎中有所报道。在本研究中,我们发现RKIP正向调控TLR3诱导的炎症免疫。干扰或者敲除小鼠巨噬细胞中RKIP的表达,显著抑制了TLR3的配体Poly(Ⅰ:C)诱导的I型干扰素和炎症因子的产生。 但不影响LPS或者CPG诱导的I型干扰素和炎症因子的产生。动物实验也得到了一致的结果,在Poly(Ⅰ:C)和D-半乳糖胺共同诱导的急性肝损伤中,RKIP缺失的小鼠表现出更低的致死率。同时,血清中I型干扰素和炎症因子的产生明显低于野生型小鼠。机制研究发现RKIP显著促进Poly(Ⅰ:C)诱导的TBK1, IRF3和MKK3/6, P38的活化,并不影响NF-κb, ERK1/2, JNK信号通路的活化。进一步研究发现RKIP促进TLR3触发的信号依赖其丝氨酸109位点的磷酸化。TLR3信号通路活化诱导RKIP丝氨酸109位点的磷酸化,随后磷酸化的RKIP进一步结合TBK1,促进TBK1和下游IRF3的活化并最终促进I型干扰素的产生。另一方面,磷酸化的RKIP发挥一个支架蛋白的作用促进TAK1与MKK3的结合,促进MKK3/P38的活化,进一步促进炎症因子的产生。我们的研究结果首次揭示了RKIP在TLR3信号通路的调控作用和分子机制,丰富了RKIP的生理功能,并为Toll样受体信号通路的研究提供了新的思路。
【关键词】：TLR3 RKIP TBK1 P38MAPK 炎症 Ser109
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R364.5
【目录】：

• 致谢4-6
• 中文摘要6-7
• Abstract7-8
• 缩略词表8-11
• 1 引言11-14
• 2 材料和方法14-21
• 2.1 材料14-15
• 2.2 实验方法15-21
• 3 实验结果21-36
• 3.1 RKIP体外正向调控TLR3引起的IFN-β和炙症因子的产生21-24
• 3.2 RKIP体内特异性正向调控TLR3介导的炙症过程24-27
• 3.3 RKIP促进Poly(I:C)诱导的TBK1、IRF3、MKK3/6以及P38的磷酸化27-29
• 3.4 RKIP促进TAK1和MKK3的结合29-32
• 3.5 RKIP对TLR3信号路的促进依赖于自身Ser109位点的磷酸化32-34
• 3.6 RKIP对TAK1与MKK3的促进作用依赖于S109位点34-36
• 4 讨论36-38
• 5 结结38-39
• 参考文献39-41
• 综述41-52
• 1 MST1/2的结构与功能41-42
• 2 MST激酶的信号转导过程42-46
• 3 MST346-47
• 4 展望47
• 5 参考文献47-52
• 作者简历52

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本文编号：1074621