Shp2活性在突触可塑性中的调控和功能研究

发布时间：2018-01-02 11:16

  本文关键词：Shp2活性在突触可塑性中的调控和功能研究　出处：《浙江大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

  更多相关文章： Shp2 Y542 突触可塑性 学习记忆

【摘要】：兴奋性突触传递的效能可因突触活动而改变,是神经网络可塑性的基础,被广泛认为是大脑高级功能,比如学习记忆的细胞机制。长时程增强(LTP)以及它的“对立面”长时程减弱(LTD)是突触可塑性的两个重要表现。LTP的特征是突触后膜AMPA受体表达数量的增加,与之相反,LTD表现为突触后膜AMPA受体表达数量的减少。在谷氨酸能突触中,蛋白质磷酸化被认为是调控AMPA受体介导兴奋性传递的一条重要途径。与活性依赖的蛋白质激酶的激活相同,磷酸酶在突触可塑性过程中也具有重要作用且受到动态的调节。近年来的研究发现,包含SH2结构域的酪氨酸磷酸酶2(Shp2),是一种广泛表达于各个组织的非受体型酪氨酸磷酸酶,在突触可塑性与学习记忆中扮演着很重要的角色。Shp2功能获得性突变与功能丧失性突变会引起智力发育障碍性疾病。另外,通过遗传学方法,比如构建Noonan综合症相关的Shp2基因突变的敲进小鼠和果蝇,或者Shp2敲除小鼠,得到的实验结果均表明Shp2参与调控突触可塑性与学习记忆。然而,Shp2参与突触可塑性与学习记忆的具体机制尚不清楚。这里,我们运用针对表征Shp2活性的磷酸化位点(Shp2 Y542位点的磷酸化)的特异性抗体为工具,研究海马脑区突触可塑性与Shp2活性的调控。首先,我们检测了活性Shp2 (pY542)的时空表达谱,结果显示在发育过程中pY542表达升高,pY542在神经元突触内表达相对较高；其次,我们观察了Shp2活性依赖的变化,结果显示在LTP刺激时,更多Shp2分子聚集到突触内,在LTP过程中Shp2的酶活性升高,而LTD过程中Shp2酶活性下降,且上述过程都依赖于NMDA受体的活性。我们还观察到Shp2的酶活性在小鼠恐惧记忆模型中显著升高。进一步,我们应用针对Shp2酶活性的特异性抑制剂(NSC87877)证明了Shp2的酶活性对于LTP是必需的。我们在AAV-Cre介导的条件性敲除Shp2的培养神经元上发现Shp2酶活性对于活性依赖的AMPA受体上膜是必需的。综上所述,我们的结果揭示了Shp2活性在突触可塑性中呈双向调节,其活性增强是突触可塑性增加及学习和记忆所必需的,拓展和深化了我们对Shp2调控、功能及其在认知中作用的理解。
[Abstract]:The effect of excitatory synaptic transmission can be changed by synaptic activity, which is the basis of neural network plasticity and is widely considered to be the advanced function of the brain. For example, the cellular mechanism of learning and memory. Long term potentiation (LTP) and its "opposite" long term weakening (LTD). LTP is characterized by an increase in the expression of AMPA receptors in postsynaptic membranes. In contrast, the expression of AMPA receptor on postsynaptic membrane was decreased in glutamate synapses. Protein phosphorylation is considered to be an important pathway to regulate excitatory transduction mediated by AMPA receptors, which is similar to activation of activity-dependent protein kinases. Phosphatase also plays an important role in synaptic plasticity and is dynamically regulated. In recent years, it has been found that tyrosine phosphatase 2Shp2 contains the SH2 domain. It is a non-recipient tyrosine phosphatase widely expressed in various tissues. In synaptic plasticity and learning and memory play a very important role. Shp2 functional acquired mutation and loss of function mutation can lead to intellectual development disorders. In addition, through genetic methods. For example, knockin mice and fruit flies that construct Shp2 gene mutations associated with Noonan syndrome, or Shp2 knockout mice. The experimental results show that Shp2 is involved in the regulation of synaptic plasticity and learning and memory. However, the specific mechanism of Shp2 involved in synaptic plasticity and learning and memory is not clear. We used a specific antibody against phosphorylation at Shp2Y542, a phosphorylation site that characterizes the activity of Shp2, as a tool. To study the regulation of synaptic plasticity and Shp2 activity in hippocampus. Firstly, we detected the temporal and spatial expression profiles of active Shp2 pY542). The results showed that the expression of pY542 increased during development. Secondly, we observed the changes of Shp2 activity dependence. The results showed that more Shp2 molecules aggregated into synapses during LTP stimulation, and the enzyme activity of Shp2 increased during LTP. However, the activity of Shp2 decreased during LTD, and all of the above processes depended on the activity of NMDA receptor. We also observed that the activity of Shp2 increased significantly in the fear memory model of mice. We used a specific inhibitor of Shp2 activity, NSC8787777). It is proved that the enzyme activity of Shp2 is necessary for LTP. We found that the activity of Shp2 enzyme is dependent on AMPA in cultured neurons of conditioned knockout Shp2 mediated by AAV-Cre. The receptor supermembrane is necessary. Our results reveal that the activity of Shp2 is regulated in both directions in synaptic plasticity, and its enhancement is necessary for synaptic plasticity and learning and memory, which extends and deepens our regulation of Shp2. The understanding of function and its role in cognition.
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R338

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本文编号：1368937