丙酮酸羧化酶（PC）通过结合MAVS信号小体激活RIG-I样受体调控的抗病毒免疫应答

发布时间：2018-04-15 23:28

  本文选题：丙酮酸羧化酶 + 内源性免疫应答　； 参考：《武汉大学》2016年博士论文

【摘要】：丙酮酸羧化酶(PC)是位于线粒体上的包含生物素的催化酶,催化HCO3--和MgATP-依赖的丙酮酸到丁酮二酸盐的羧化作用。PC在真核和原核细胞中广泛存在。PC催化的丙酮酸的羧化反应为多种生物代谢提供了中间体,是多种生物过程中不可或缺的催化酶。PC参与的生物过程包括在脂肪组织中的甘油异生作用,在肝脏和脂肪组织中脂肪酸的重新合成,在星形胶质细胞中的谷氨酸生产作用等。PC关于其酶活性方面的研究已经非常精确和详细了,但是关于PC在内源性免疫应答中的作用还没有过任何报道。在这篇研究中,我们首次发现了PC调控病毒诱导的内源性免疫应答。并且我们构建了PC稳定敲减的细胞系来进一步的研究内源性PC对于免疫应答的影响,我们发现过表达PC对于干扰素和炎症因子的表达具有很强的促进作用,而干扰掉PC的表达干扰素和炎症因子的表达也严重受损。因为PC正调控内源性免疫应答,而干扰素和炎症因子具有抗病毒作用,因此,我们进一步检测了PC对于病毒复制的影响。我们的实验结果表明,PC对于A型流感病毒,人类肠病毒71和疱疹病毒的复制均有很强的抑制作用。同时,我们在PC稳定敲减的细胞系中进行了抗病毒实验,结果表明,内源性的PC对于病毒的复制有很重要的作用,为了进一步验证在PC稳定敲减的细胞系中促进病毒复制的效果是由PC引起的,我们在PC稳定敲减细胞系中又回复了PC的表达,实验结果证明在PC的敲减细胞系中表达PC后病毒复制的上升效果被明显抑制了。这些数据表明PC在抗病毒效果中起着重要的作用。在细胞溶质中,当视黄酸诱导基因1蛋白(RIG-I)样受体检测到病毒的双链核糖核酸时,RIG-I和黑素瘤分化相关基因5(MDA5)共同被招募到线粒体上与MAVS结合,开启抗病毒的作用。而PC位于线粒体上,PC拮抗的病毒,A型流感病毒,人类肠病毒71和疱疹病毒,这些病毒又是RLR信号通路的诱导病毒,因此,我们进一步研究了PC的抗病毒机制。干扰RNA把MAVS的干扰掉以后,PC对于干扰素和炎症因子的诱导效果也消失了,这些证据表明,PC调控的免疫应答是通过MAVS蛋白起作用的。而免疫共沉淀实验也表明,PC与MAVS及其相关的元件有相互作用。并且我们证明了PC在病毒刺激中会引起其从线粒体基质到细胞质的转位作用。实验数据表明,PC促进IκBα和IKK的磷酸化,同时促进NF-κB进入到细胞核,从而导致ISGs包括PKR和Mxl的激活进而达到其抗病毒的。我们的发现表明PC在宿主的抗病毒信号通路中起着重要作用。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：武汉大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R392

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