蛋白激酶Mst1调控抗病毒宿主防御的功能与机制研究

发布时间：2018-04-19 19:02

  本文选题：Mst1 + IRF3　； 参考：《浙江大学》2017年博士论文

【摘要】：模式识别受体(PPRs)起始的天然免疫应答是机体宿主防御的重要组成部分。病毒入侵细胞后,视黄酸诱导蛋白样受体(RLR)激活的抗病毒免疫应答负责防御RNA病毒及部分DNA病毒,而cGAS等DNA感知蛋白激活的STING信号通路则是细胞识别和抵御DNA病毒的主要机制。宿主细胞通过这些核酸识别受体,激活关键蛋白激酶TBK1/IKKε和转录因子IRF3,以及NF-κB通路,诱导生成Ⅰ型和Ⅲ型干扰素,以及数以百计的细胞因子、促炎因子和抗病毒产物。这些基因产物通过干预病毒防御、改变细胞代谢、促进组织修复、调控抗病毒通路、以及降解病毒RNA等方式直接清除和控制入侵的病毒病原体。干扰素调节因子3(IRF3)是抗病毒天然免疫应答中关键的信号中介蛋白和转录因子,但之前对于IRF3激活状态的调控还知之甚少。我们通过蛋白功能组学分析,发现蛋白激酶Mst1,而非其同源的Mst2,强烈抑制细胞质核酸检识别通路。分子机制研究表明,Mst1直接结合并磷酸化IRF3,主要修饰位点在第75位和253位苏氨酸,致使IRF3分别丧失转录因子的DNA结合能力和形成同源二聚体的能力。此外我们也发现,Mst1能减弱病毒诱导的TBK1激酶的活化,从而进一步抑制IRF3的功能。因此,同源重组或CRISPR介导的Mst1基因敲除能显著增强细胞与小鼠的抗病毒应答和防御。相反,Mst1的异源表达则强烈抑制细胞和斑马鱼模型动物的抗病毒防御。综上所述,我们鉴定发现Mst1是天然抗病毒免疫的负调控因子,阐明了其作用的分子机制,并在细胞、小鼠和斑马鱼不同模型上验证了其功能。此项研究为理解宿主抗病毒天然防御的机制,以及发展潜在的抗病毒防治手段,提供了新的理论与实验依据。
[Abstract]:The innate immune response initiated by pattern recognition receptor (PPRs) is an important part of host defense. After virus invasion, the antiviral immune response activated by retinoic acid-induced protein-like receptor (RLR-) is responsible for the defense of RNA virus and part of DNA virus, while the STING signaling pathway activated by DNA sensing protein such as cGAS is the main mechanism of cell recognition and resistance to DNA virus. Through these nucleic acid recognition receptors, host cells activate the key protein kinase TBK1/IKK 蔚 and transcription factor IRF3, as well as NF- 魏 B pathway, and induce the production of type I and type 鈪，

本文编号：1774322