长链非编码RNA H19通过调控S-腺苷同型半胱氨酸水解酶影响DNA甲基化

发布时间：2018-07-03 12:08

  本文选题：长链非编码RNA + H19　； 参考：《浙江大学》2016年博士论文

【摘要】：DNA甲基化已被证实在哺乳动物的发育和生理病理等诸多方面具有重要作用。本研究结果显示长链非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)H19结合并抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(S-adenosyl homocysteine hydrolase, SAHH),后者是真核细胞中唯一能水解S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosyl homocysteine, SA H)的酶。而S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)具有抑制S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)依赖的甲基转移酶功能。此类甲基转移酶能够甲基化一系列细胞内成分,包括核酸,蛋白,脂质和神经介质等。而在人体细胞中SAHH功能障碍可引起包括肿瘤,神经系统,心血管系统及肌肉病变在内的多种疾病。目前为止SAHH的调控机制尚不清楚。本研究阐述了长链非编码RNA H19抑制SAHH功能的分子机制,揭示了敲H19可活化SAHH,进而通过DNMT3B使Igf2/H19/Nctcl基因座区域内编码长链非编码RNA Nctcl的基因的甲基化水平上升。全基因组水平的甲基化测序结果提示多个基因座的甲基化水平发生改变,且这些改变与H19调控SAHH影响甲基转移酶的假说相符。本研究发现长链非编码RNA H19在调控DNA甲基化动态变化中的作用机制,且这一调控机制可能在其它细胞内成分的甲基化过程中亦发挥作用,提示H19/SAHH调控轴可能成为多种疾病治疗的潜在靶点。
[Abstract]:DNA methylation has been proved to play an important role in mammalian development, physiology and pathology. The results showed that long chain noncoding (long noncoding H19 binds and inhibits S-adenosyl homocysteine hydrolase (SAHH), the only enzyme in eukaryotic cells that can hydrolyze S-adenosyl homocysteine (SAH). And S-adenosylmethionine (SAM) has the function of inhibiting S-adenosylmethionine (SAM) -dependent methyltransferase. These methyltransferases methylate a range of cellular components, including nucleic acids, proteins, lipids and neurotransmitters. In human cells, SAHH dysfunction can cause many diseases, including tumors, nervous system, cardiovascular system and muscle diseases. So far, the regulatory mechanism of SAHH is unclear. In this study, the molecular mechanism of inhibition of SAHH function by long chain noncoding RNA H19 was described. It was revealed that knock on H19 could activate SAHH, and then increase the methylation level of the gene encoding long strand noncoding RNA Nctcl in the region of Igf2 / H19 / Nctcl locus through DNMT3B. The results of genome-wide methylation sequencing suggested that the methylation level of multiple loci had changed, and these changes were consistent with the hypothesis that H19 regulated the effect of SAHH on methyltransferase. In this study, we found the mechanism of long chain noncoding RNA H19 in regulating the dynamic change of DNA methylation, and this regulatory mechanism may also play a role in the methylation of other intracellular components. The results suggest that H 19 / SAHH regulatory axis may be a potential target for the treatment of various diseases.
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R3416

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本文编号：2093585