【摘要】：目的:以《内经》失眠理论为基础,梳理历代医家睡眠理论及实践经验认识,提出脏腑本元亏虚、心神失养是慢性失眠发病基础,固本培元,养心安神是失眠治疗基本原则,并且在系统梳理历代医家用药经验基础上,结合导师临床实践基础创立了固本安神方。通过观察固本安神方水煎剂、酒剂对阈上剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间和阈下剂量戊巴比妥钠所致小鼠入睡率的影响、慢性睡眠剥夺大鼠模型呼吸频率、心率及力竭游泳实验等指标变化,分析固本安神方促眠实验、大鼠学习记忆能力和神经递质及其受体表达等指标监测分析,较系统地对固本安神方的作用机制进行评价。方法:先取健康昆明种小鼠84只,以12只每组的数量标准,随机分为空白对照组、艾司唑仑组、固本安神方小剂量组、固本安神方大剂量组、金眠酒低剂量组、金眠酒中剂量组和金眠酒高剂量组。除空白对照组以外各组按人与小鼠之间等效剂量换算分别为0.13m g.kg~（-1）.d~（-1）、15g.kg~（-1）.d~（-1）、30g.kg~（-1）.d~（-1）、0.30g/kg~（-1）.d~（-1）、0.60g/kg~（-1）.d~（-1）、1.20g/kg~（-1）.d~（-1）,给药容积则为0.2m l.10g~（-1）,观察固本安神方的促眠作用。然后将健康W istar大鼠随机分成5组,每组8只:空白对照组;模型组;固本安神方小剂量组;固本安神方大剂量组,艾司唑仑组。固本安神方大、小剂量组实验动物在睡眠剥夺造模满4w后开始灌服给药7天,给药容积为2m l.100g~（-1）。艾司唑仑组实验动物中,将艾司唑仑研磨成粉状用纯净水混合,按0.05 m g·kg~（-1）·d~（-1）用药标准灌胃。所有动物给药时间均为每晚18:00。持续一周治疗结束后取材所有动物。具体指标检测结果如下:1对实验动物睡眠情况、活动量、双目及口唇、爪甲皮毛等一般情况和呼吸频率、体重、摄食量、力竭游泳实验结果等情况进行前后对比监测分析;2利用M orris水迷宫实验观察分析大鼠学习记忆能力的变化;3采用液质联用法检测各组实验大鼠下丘脑部位谷氨酸(G lu)及γ-氨基丁酸(gaba)含量、荧光定量pcr检测大鼠下丘脑γ-氨基丁酸受体gabaa-rmrna的影响4采用高效液相色谱法检测下丘脑5-羟色胺、elisa法检测5-羟吲哚乙酸的影响结果:1与空白对照组比较,艾司唑仑组、固本安神方大、小剂量组及金眠酒高中低剂量组均能显著延长阈上剂量标准戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间,效果明显(p0.01),增加阈下剂量戊巴比妥钠致小鼠入睡率效果显著(p0.01),实验结果表明,固本安神方大剂量组对小鼠的催眠作用比低剂量组更明显,但无统计学意义(p0.05),酒剂作用比水煎剂效果明显,但无统计学意义(p0.05)。2模型组动物时有呵欠不断,嗜睡,懒动,精神萎靡,双目、口唇呈苍白色或淡粉红色;目光呆滞,皮毛枯槁蓬乱、湿透,呈淡象牙色泽,爪甲粗糙,抓取反抗无力;固本安神方大、小剂量组实验动物精神稍萎靡,时有呵欠,双目及口唇呈白色,皮毛略有枯槁蓬乱现象,抓取时反抗较剧。与空白对照组相比,模型组呼吸频率、心率加快明显,收缩压升高显著,力竭性游泳时间缩短显著,体重减轻显著,耳温升高显著,摄食量减少显著(p0.01);与模型组比较,固本安神方大、小剂量组呼吸频率降低显著,心率减慢显著,力竭性游泳时间显著延长,耳温显著降低,摄食量显著增加(p0.01),收缩压降低,体重增加(p0.05);与模型组比较,艾司唑仑组呼吸频率降低显著,力竭性游泳时间显著延长(p0.01),收缩压降低,摄食量增加,耳温降低(p0.05),但心率减慢和体重增加指标无统计学意义(p0.05)。固本安神方总体效果优于艾司唑仑,且呈量效递增关系。3在定位航行与空间搜索实验中,与空白对照组相比,模型组潜伏期时间延长显著(p0.01),平台象限的游泳距离占总距离百分比显著降低(p0.01),跨过原平台位置次数显著下降(p0.01),池壁20%区域、池壁40%区域游泳距离百分比升高显著(p0.01);与模型组相比,固本安神方大、小剂量组和艾司唑仑组潜伏期时间缩短显著(p0.01),平台象限间游泳距离百分比显著升高(p0.01),跨过原平台位置次数显著增加(p0.01),池壁20%区域、池壁40%区域游泳距离百分比降低显著(p0.01)。中药固本安神方疗效总体优于西药艾司唑仑。4与空白对照组相比,模型组大鼠下丘脑部位glu、gaba两类神经递质含量均明显增高(p0.01),glu增加相对更为明显,glu、gaba比值比例增大;固本安神方大、小剂量组大鼠下丘脑部位氨基酸类神经递质glu、gaba含量与模型组比较,显著减少,glu减少相对更为明显,且glu/gaba比值比例有减小现象,并且呈现出一定量效关系发生(p0.05);与空白对照组比较,模型组大鼠下丘脑组织gabaa-rmrna表达明显下调(p0.01);与模型组比较,固本安神方高、低剂量组及艾司唑仑组大鼠下丘脑组织gabaa-rmrna表达明显上调(p0.01)。5与空白对照组相比,模型组大鼠下丘脑内5-ht和5-hiaa含量降低,较明显(p0.01);固本安神方大、小剂量组下丘脑中5-ht含量均增加,与模型组相比有显著性差异(p0.01);艾司唑仑组与模型组相比,下丘脑中5-hiaa含量增加,二者相比有显著性差异(p0.05)。固本安神方大剂量组和艾司唑仑组下丘脑中5-hiaa含量均有增加,与模型组相比有显著性差异(p0.05);固本安神方小剂量组下丘脑中5-hiaa含量与模型组相比有增加,但无显著性差异(p0.05)。结论:1在《内经》理论基础上,综合中医历代医家相关睡眠理论,提出脏腑本元亏虚、心神失养是导致失眠发病的根本原因,根据中医学的整体观念提出了“固本培元,养心安神”的治疗原则,并且在系统梳理历代医家用药经验及导师临床实践经验基础上创立了固本安神方。2固本安神方和艾司唑仑相比,临床疗效相当,并呈量效递增关系,固本安神方对模型大鼠中医症状的疗效改善强于艾司唑仑,且副作用小。3从固本安神方高、低剂量组和金眠酒中、高剂量组及艾司唑仑组实验结果来看,在增加阈下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠只数实验结果方面,各组均有显著效果,且可延长阈上剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间,说明固本安神方与镇静催眠药艾司唑仑有协同作用,从而证实了固本安神方具有明显的镇静、催眠作用,且呈现一定的剂量依赖性。酒剂与中药配伍虽有协同增效作用,但在此次试验中金眠酒相较于汤剂效果差异性不明显(P0.05),该药效实验为进一步深入研究固本安神方对慢性SD大鼠模型的作用机制打下基础。4固本安神方可明显影响实验动物5-H T以及5-H IA A含量,使其接近正常水平,并可降低下丘脑部位代谢组分—氨基酸类神经递质G lu、G A BA的含量及G lu/G A BA的比值、上调下丘脑组织G A BA_A-R m RN A的表达,可能是其发挥镇静催眠作用和改善学习记忆能力,从而发挥对脑的保护作用。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：湖北中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R285.5;R-332
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2300193
