多巴胺信号系统对小鼠运动皮层突触可塑性的调控

发布时间：2018-11-10 17:50

【摘要】：多巴胺(dopamine, DA)神经递质系统在学习记忆过程中发挥重要作用。中脑黑质致密部(substantia nigra compacta, SNc)多巴胺能神经元大量死亡会导致帕金森病(Parkinson's disease, PD),I临床症状主要是运动迟缓、僵直、震颤麻痹等,后期会表现出运动技能学习受损,但是其机制尚不清楚。初级运动皮层(primary motor cortex, M1)是实现运动控制和运动技能获得的高级中枢,其神经环路重构,包括突触可塑性变化和长时程增强(long-time potention, LTP)的诱导形成,被证明是运动技能学习的结构与功能基础。我们推测DA和DA受体通路在调控运动皮层的突触可塑性中发挥重要作用,DA和DA受体信号异常可能会导致运动皮层异常的突触变化,进而损伤学习记忆。为研究DA系统对M1突触可塑性的影响,我们采用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)腹腔注射的方法建立PD小鼠模型,耗竭大脑中DA,结合经磨薄颅骨的双光子活体成像,追踪观察小鼠M1突触可塑性变化,发现第5层锥体神经元树突棘消亡率和新生率都显著增加。MPTP持续注射4天或8天,M1第5层锥体神经元树突棘密度逐渐下降。说明DA耗竭确实会造成M1树突棘异常可塑性,且这种影响是长期性的。中脑多巴胺能神经元对皮层的影响有直接和间接之分,直接路径是这些神经元轴突直接投射到皮层释放DA,间接路径则是先投射调控基底神经节,再由基底神经节间接调控皮层。究竟是间接路径还是直接路径调控了M1突触可塑性?为回答此问题,我们在小鼠脑内定点微量注射6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)损毁DA特定局部通路研究M1树突棘可塑性是受黑质-纹状体多巴胺能通路间接调控还是受腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)的直接多巴胺能投射调控。M1中局部注射6-OHDA损毁直接多巴胺能投射,发现M1第5层锥体神经元树突棘消亡率和新生率都增加,但是背外侧纹状体中注射6-OHDA,损毁黑质纹状体多巴胺能投射后,M1第5层锥体神经元树突棘消亡率和新生率与对照组无差。说明多巴胺能系统对M1树突棘可塑性的调控主要是通过VTA边缘通路直接投射的作用实现的。M1中主要含有两类DA受体,分别以介导相反胞内信号的D1、D2受体为代表。这两类受体在M1突触可塑性调控中各起到什么作用?我们分别应用这两种受体特异性拮抗剂,抑制它们的作用,观察树突棘动态变化。发现应用D1受体拮抗剂SCH23390促进M1第5层锥体神经元树突棘消亡率增加,而D2受体拮抗剂Haloperidol或Rclopride则促进M1第5层锥体神经元树突棘新生率增加。可见,D1、D2受体均参与M1可塑性调控,但作用相反。随后,通过先给予D1、D2受体拮抗剂4天,再恢复4天的策略,我们发现D1、D2受体对M1突触可塑性的影响与给药持续时间有关。最后,我们分析了D1、D2受体对M1第5层锥体神经元树突棘可塑性调控的动态变化规律,并探讨了其与突触功能可塑性之间的关系。我们推测Dl受体拮抗剂可能是通过抑制LTP降低了突触稳定性,导致树突棘消亡率增加；D2受体拮抗剂促进树突棘新生的作用并不是通过调控LTP进行的。综上,本文主要利用经开颅窗、薄颅窗的双光子活体成像方法,分别研究了DA及DA受体对M1第5层锥体神经元树突棘可塑性的影响,并对树突棘结构可塑性与功能可塑性之间的关系进行了阐述。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R338

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本文编号：2323164