下丘脑室旁核对病原系统性炎症的响应和调控功能的研究

发布时间：2020-04-09 14:39

【摘要】：内毒素脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁的活性成分,当注射到动物体内时,会诱导机体产生大量的细胞因子,从而引发全身系统性炎症和一系列特定的病理生理和行为改变。但是这些改变在宿主防御中的作用很大程度上是未知的。免疫系统与神经内分泌系统之间的相互作用是生物体克服炎症或感染等疾病状态的必要条件。下丘脑室旁核(PVN)是一个重要的核团,它通过整合神经内分泌、自主神经和行为反应,对体内平衡的变化(如感染)做出反应。下丘脑室旁核借助神经脉冲获得大量信息,当机体出现异常时,就会释放各种化学物质到垂体,从而调节机体内稳态的平衡。本研究旨在利用神经生物学技术手段,特异性操控下丘脑室旁核,通过分析细胞因子、神经递质、神经肽、激素等来初步探索下丘脑室旁核在神经内分泌免疫系统中发挥的作用;同时,通过分析动物在系统性炎症模型中的行为,对下丘脑室旁核在宿主防御过程中的作用进行初步探索。以上研究为进一步探索在受到外来病原入侵时,神经系统是如何对机体进行调控的提供了新的理论基础。本课题的研究内容主要分为以下几个方面:1.LPS引起的系统性炎症对小鼠内稳态及行为的影响腹腔注射LPS能导致小鼠中枢、外周细胞因子的升高和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的激活,引起免疫激活。其中下丘脑与垂体组成的完整的神经内分泌功能系统,也会被LPS影响。为了探索LPS引起的全身系统性炎症对小鼠内稳态和行为的影响,我们对垂体前叶细胞进行了基因表达谱的分析和动物行为的测定。分析结果显示,LPS注射1 h后引起特异激素、神经肽及其相应的信号通路的改变,并产生大量的细胞因子,导致机体的稳态失衡;同时,LPS注射24 h内,小鼠出现饮食、饮水的下降、运动能力的下降、耗氧量的降低、体温的下降等一系列的疾病行为特征。2.下丘脑室旁核在LPS引起的系统性炎症下对小鼠内稳态的调控免疫荧光染色和光纤钙信号检测技术的结果显示,在LPS刺激引起的系统性炎症下,PVN对该刺激产生了明显的神经响应。为了研究在该刺激下,下丘脑室旁核是如何影响并调控机体内稳态的,我们利用化学遗传学的技术手段抑制PVN内神经元的放电活动,以抑制神经递质的释放,从而达到抑制神经元活动的效果。通过分析,我们确定了一些重要的激素、受体、神经肽及一些重要的信号通路,它们对于下丘脑室旁核在炎症下对机体进行调控是至关重要的。3.下丘脑室旁核在LPS引起的系统性炎症下对小鼠行为的影响中枢神经系统的一项重要功能是根据变化来调控动物的行为。前期结果显示LPS注射后,会引起体重的降低和体温的下降。为了理解这种神经系统调节背后的机制,我们利用病毒示踪技术对下丘脑室旁核进行了全脑输入网络的示踪。通过分析发现,下丘脑室旁核与大脑内其他核团之间存在广泛的联系,包括控制动物摄食的“饥饿中枢”—下丘脑外侧核和体温调节中枢—下丘脑视前区。接着利用化学遗传学的技术手段对其进行操控,结果显示,在应对外来病原刺激的情况下,下丘脑室旁核会通过一系列的调控手段使小鼠的体温和体重得以快速的恢复。因此得出,下丘脑室旁核在病原菌刺激反应中起着尤为重要的作用。4.激活下丘脑室旁核可以缓解疾病行为利用化学遗传学技术手段对下丘脑室旁核激活的实验结果显示,当PVN被激活后,因LPS刺激机体导致的体重降低和体温下降的恢复时间明显缩短,这表明下丘脑室旁核被激活后,可以通过释放激素、细胞因子等对疾病行为的恢复起重要作用。本研究利用病毒示踪技术对下丘脑室旁核的全脑输入网络的示踪有助于更好的理解它在参与整合感知信息、传递并调节内分泌活动、生理功能等方面的作用。通过利用化学遗传学技术对下丘脑室旁核进行功能操控,揭示出其在对抗LPS刺激中的重要调节作用,补充人们对下丘脑室旁核在对抗疾病中的功能认识。
【图文】：

1-1. LPS诱导和神经胶质细胞激活介导的DA神经元变性的示意图(Dutta G et al., 20Fig.1-1 Schematic representation of LPS-induced and glial activation-mediated DAneurodegeneration.

液传播的信息，人们称之为室周器官（图 1-2）。Dantzer 等人提出 LPS 或细胞以通过体积扩散或通过存在于血脑屏障上的可饱和的转运机制系统以饱和扩式进入大脑(Dantzer et al. 2008b)。该观点的提出是因为在室周器官比如最后区血管器，穹窿下器和正中隆起上发现有 TLR4 和细胞因子受体的表达(Nade1999; Nakano et al. 2015a)。当 LPS 与表达 TLR4 的小胶质细胞或者内皮细胞结就会在室周器官局部诱导产生前列腺素和细胞因子(Wuchert et al. 2008)。而在应的后期阶段，大约是 30 分钟之后，外周器官比如脾脏或者肝脏也会产生细，，通过与室周器官上表达各自相应的受体结合从而激活免疫细胞。
【学位授予单位】：华中农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R364.5

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本文编号：2620890